乳腺纤维化对与巨噬细胞浸润Wnt通路表达相关的免疫检查点疗法的抵抗

癌症治疗的主要挑战之一是识别肿瘤微环境中增加肿瘤进展和免疫耐受的因素。在乳腺癌中，纤维化是浸润性癌症和生存率低的组织病理学标准，这是由炎症因子和细胞外基质重塑产生免疫耐受微环境引起的。

在这项新研究中，来自乔治城大学医学中心、默克研究所和 Bicycle Therapeutics 的研究人员旨在确定耐受性是否与免疫检查点程序性细胞死亡 1 (PD-1) 相关。该团队最近开发的一种条件性乳腺纤维化模型 NeuT/ATTAC 小鼠被给予与 pembrolizumab 相关的小鼠特异性抗 PD-1 mAb。研究人员通过肿瘤发展、成像质谱细胞术、免疫组织化学和 RNAseq 肿瘤基因表达监测药物反应。

“利用这种更严格的肿瘤模型来测试其对抗 PD-1 免疫疗法的敏感性，我们报告了与其缺乏反应相关的信号传导过程，”研究人员写道。

NeuT/ATTAC 小鼠的肿瘤进展不受四个月内每周注射抗 PD-1 的影响。对抗 PD-1 的不敏感性与几个过程相关，包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 增加、上皮间质转化 (EMT)、成纤维细胞增殖、细胞外基质增强和 Wnt 信号通路，包括 Fzd5 表达增加， Wnt5a、波形蛋白、Mmp3、Col2a1 和 Tgfβ1。这些结果表明可能增强 PD-1 免疫检查点敏感性的潜在治疗途径，包括使用肿瘤微环境靶向药物和 Wnt 通路抑制剂。

“总的来说，NeuT/ATTAC 小鼠的免疫耐受性 TME 与肿瘤浸润巨噬细胞、Foxp3+/PD-1- Treg 细胞以及 Wnt 信号通路的上调有关，这可能会进一步深入了解可能增强的治疗选择免疫检查点疗法，”研究人员总结道。

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