Turncoat T细胞当精疲力尽时抗癌T细胞可能会改变立场

当免疫系统的主要抗癌剂 T 细胞加班加点地与肿瘤作斗争时，它们可能会进入一种精疲力竭的状态，无法正常发挥作用。在一项新的自然免疫学研究中，匹兹堡大学和 UPMC 希尔曼癌症中心的研究人员报告说，肿瘤的低氧环境会促使这些疲惫的 T 细胞改变忠诚度，从而抑制免疫系统而不是对抗癌症。

“我们经常绝对地考虑我们的免疫系统：某些类型的细胞是‘好’的，有些是‘坏的’，”资深作者、皮特医学院免疫学副教授兼研究所所长 Greg Delgoffe 博士说。 UPMC 希尔曼癌症中心的肿瘤微环境中心。“我们工作的主要收获是，我们的免疫系统对其局部环境极为敏感。在适当的环境中，通常被认为具有抗癌作用的细胞可以改变立场，对我们不利。”

这项由皮特医学科学家培训项目学生 Paolo Vignali 博士领导的新研究还表明，以低氧水平为目标可以降低衰竭 T 细胞的抑制性质，并改善对免疫疗法的反应。

Delgoffe 和 Vignali 详细阐述了该研究的发现以及他们如何为开发疗法的下一步提供信息。

什么是耗尽的 T 细胞?它们在癌症和其他疾病中扮演什么角色?

GD：疲惫不堪的 T 细胞是我们免疫系统的士兵，它们一直在不停地与癌症作斗争，没有休息。我们的免疫系统使用 T 细胞来寻找和杀死异常细胞，例如那些癌变或病毒感染的细胞，并且它们会继续战斗，直到每个异常细胞都被移除。但在癌症等疾病中，癌细胞与免疫系统保持同步，T 细胞可能无法正常工作，异常细胞会残留在周围。随着 T 细胞不断与这些癌细胞作斗争，它们的工作越来越差。

PV：耗尽的 T 细胞是对过多“信号”的适应性反应。这些信号可能来自病理来源，例如癌症或病毒，但它们也出现在健康组织中，因此我们在自身免疫性疾病(免疫系统不适当地攻击宿主)和母亲的胎盘中发现了耗尽的 T 细胞免疫系统适应成长中的胎儿。在这些情况下，T 细胞耗尽是一件好事：它有助于控制激活的 T 细胞造成的不必要的损害。

在这项新研究中，您对耗尽的 T 细胞有何了解?

GD：由于耗尽的 T 细胞不再能够很好地杀死癌细胞，它们已成为癌症免疫疗法的目标。我们的想法是，如果我们能让它们重新焕发活力，它们将再次有效地杀死癌细胞。我们在研究中了解到，当耗尽的 T 细胞进入肿瘤时，它们不仅自身功能下降;他们实际上改变了周围的环境，主动关闭附近的其他细胞。换句话说，疲惫不堪的 T 细胞不仅不能为我们工作，而且还不能为我们工作。他们正在积极反对我们。

PV：耗尽的 T 细胞在癌症中对我们不利的想法为免疫疗法开辟了新的途径，例如开发针对负责转换侧的途径的治疗或为基于细胞的疗法设计更好的 T 细胞。虽然免疫治疗领域一直专注于纠正 T 细胞的抗癌功能丧失，但我们的努力表明我们还应该研究这些细胞获得的潜在新行为。

您对任何结果感到惊讶吗?

GD：耗尽的 T 细胞与调节性 T 细胞有很多相似之处，调节性 T 细胞是一种帮助免疫系统自我控制以预防自身免疫性疾病的 T 细胞。我们发现耗尽的 T 细胞通过抑制免疫系统在功能上模仿调节性 T 细胞。我们对这个发现有一些暗示，所以这并不奇怪。然而，我们惊讶地发现，耗尽的 T 细胞的免疫抑制功能与我们研究它们的环境有关。简而言之，我们发现更具侵袭性的肿瘤往往具有更多免疫抑制性耗尽的 T 细胞，而生长较慢的肿瘤具有耗尽的 T 细胞，这些细胞只是功能较差，但没有抑制作用。

您的发现对靶向耗竭 T 细胞的疗法有何启示?

GD：观察到局部肿瘤环境决定了耗尽的 T 细胞是否具有免疫抑制性，这是一个线索。它告诉我们，如果我们可以重新编程或调节局部环境，也许可以逆转这些细胞的抑制性质。事实证明是这样的：我们使用的药物并非专门针对 T 细胞，而是通过靶向肿瘤脉管系统和新陈代谢来改变它们正在战斗的战场。我们发现，让条件变得更有利足以让这些经过治疗的肿瘤中的 T 细胞耗尽，从而缓和这些抗炎功能，从而改善肿瘤对几种基于免疫的癌症疗法的反应。

PV：我们可以逆转耗竭 T 细胞的抗炎功能这一发现特别令人兴奋。许多大型、复杂的研究告诉我们，耗尽的 T 细胞的大多数特征是不可逆转的——它们一直是可怜的肿瘤杀手。然而，免疫系统与癌症之间的斗争是一种微妙的平衡行为。在这里，我们的数据表明我们可以瞄准战场并改变有利于免疫细胞的平衡，即使是在大型侵袭性肿瘤中也是如此。

这项研究的下一步是什么?

GD：我们目前正在匹兹堡对癌症患者使用这些环境调节药物进行多项临床试验。下一个大问题是我们是否可以逆转这些患者体内耗竭的 T 细胞的免疫抑制特性。我们还对开发直接针对患者体内 T 细胞抑制特性的药物感兴趣。除了癌症，耗尽的 T 细胞还出现在肝炎和 HIV 等慢性感染、狼疮和 1 型糖尿病等自身免疫性疾病以及肠道中。发现这些细胞的作用及其在其他情况下的抑制特性将是这项研究的新方向。

为该研究做出贡献的其他作者包括 Kristin DePeaux，理学学士，McLane Watson，博士，Chenxian Ye，理学硕士，Rhodes Ford，理学学士，Konstantinos Lontos，医学博士，Nicole McGaa，Nicole Scharping，博士，Ashley Menk，匹兹堡大学或 UPMC 的 MS、Amanda Poholek 博士和 Dayana Rivadeneira 博士;和哈佛医学院的 Simon Robson 博士。

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