与肥胖和适应不良行为相关的血清素2C受体

一项涉及贝勒医学院、剑桥大学和埃克塞特大学医学院的合作研究揭示了一种与肥胖和适应不良行为相关的新基因。证据表明，血清素2C 受体基因的罕见突变在人类和动物模型的肥胖和功能障碍行为的发展中发挥作用。该发现发表在《自然医学》杂志上，具有诊断和治疗意义。

“血清素是大脑中产生的一种化学物质，可作为神经递质，也就是说，它将信息从大脑的一个部分传递到另一个部分。血清素通过与携带血清素受体的脑细胞结合来传达信息。这些脑细胞参与了多种功能，包括情绪、食欲和一些社会行为等，”共同通讯作者、贝勒儿科营养与分子和细胞生物学教授 Yong Xu 博士说。

在当前的研究中，许实验室和剑桥大学 I. Sadaf Farooqi 博士的实验室合作研究了一种血清素受体，即血清素 2C 受体在体重调节和行为中的作用。通过结合每个实验室的个人专业知识——Xu 实验室的基础和遗传动物研究以及Farooqi 实验室的人类遗传学——该团队能够证明 5-羟色胺 2C 受体是体重和某些行为的重要调节因子。

该项目始于发现一些被诊断患有严重肥胖症的儿童携带罕见的血清素 2C 受体基因突变或变体。研究人员在 19 名无关的人身上发现了 13 种与肥胖相关的不同变体。对这些变体的进一步表征表明，其中 11 个会导致受体功能丧失。

“携带功能丧失变异体的人有食欲亢进或极度食欲、某种程度的适应不良行为和情绪不稳，这是指快速、经常夸大的情绪变化，包括强烈的情绪，如无法控制的笑或哭，或易怒或易怒或脾气，”徐说。

研究人员发现，携带一种人类功能丧失突变的动物模型也变得肥胖，这证实了该团队的怀疑，即 5-羟色胺 2C 受体基因的功能丧失突变与肥胖有关。

“从诊断的角度来看，这是一个重要的发现，”徐说。“我们建议将 5-羟​​色胺 2C 受体基因纳入严重儿童期肥胖症的诊断基因组。”

此外，该团队还确定了这种突变可导致肥胖的机制。“我们发现血清素 2C 受体是维持下丘脑 POMC 神经元正常放电活动所必需的，”Xu 说。“当受体发生功能丧失突变时，POMC 神经元的放电活动就会受损，结果动物吃得过饱并变得肥胖。这些神经元的正常放电活动需要抑制暴饮暴食。”

研究人员还使用小鼠模型来探索功能丧失突变与行为之间的联系。

“我们证实，突变会导致小鼠的社交能力下降和攻击性增加，”Xu 说。“在这些发现之前，几乎没有证据表明血清素2C 受体是维持正常行为和防止攻击所必需的。我们有兴趣研究这种机制。”

在翻译水平上，研究结果表明，由于该基因的功能丧失突变而导致肥胖的患者可能会受益于可以通过直接作用于下游通路而绕过突变受体缺陷的化合物，例如 setmelanotide . 需要实施进一步的研究来测试这种方法。

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