新方法识别动物模型中阿尔茨海默病进展的空间生物标志物

许多疾病会影响细胞在组织中的空间组织方式，例如在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白聚集在一起在大脑中形成斑块。研究细胞在不同组织区域的差异可以帮助科学家更好地理解导致阿尔茨海默氏症和其他疾病的关键变化。但事实证明，将基因表达、细胞结构和空间位置的数据整合到同一分析中具有挑战性。

现在，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所以及瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员开发了一个计算框架，用于同时分析基因表达、细胞核结构及其在空间中的位置。STACI(Spatial Transcriptomics combined using Autoencoders with Chromatin Imaging)是第一种结合这三种数据的方法。该发现最近出现在Nature Communications上。

由该研究的资深作者、布罗德大学埃里克和温迪施密特中心联合主任 Caroline Uhler 和该研究的第一作者、Uhler 实验室的研究生 Xinyi Zhang 领导的团队开发了 STACI 并将其应用于研究阿尔茨海默病小鼠模型。

STACI 使用一种称为神经网络的计算模型来分析由一种称为 STARmap 的技术生成的数据，该技术测量超过两千个基因的表达并绘制它们在完整组织中的位置。STARmap 由 Broad 的核心研究所成员和该研究的共同作者 Xiao Wang 开发。

该团队使用 STACI 分析阿尔茨海默氏症小鼠模型的脑组织。通过研究基因表达和细胞在组织中的位置，科学家们确定了小鼠大脑皮层的一部分更可能有明显的斑块积聚。

在研究作者和苏黎世联邦理工学院机械基因组学教授 GV Shivashankar 的帮助下，该团队还发现他们可以通过分析斑块附近细胞的一个特征来预测斑块大小——疾病进展的标志：结构染色质，即构成染色体的 DNA 和蛋白质的复合物。结果表明，染色质结构可能是阿尔茨海默病进展的标志。

“我们首先询问如何整合这些不同的数据模式，”Uhler 说，他也是 Broad 的核心研究所成员和麻省理工学院电气工程与计算机科学系教授。“真正令人兴奋的是，现在有了 STACI，我们可以开始提出生物学问题，通过同时考虑所有模式来了解更多关于疾病的信息。”

张也是施密特中心的研究员，他说 STACI 对研究人员来说是一个有用的工具，因为染色质成像在实验室中是常规的，而且比直接测量细胞的基因表达更便宜。“这项研究可能提供简单、低成本的途径来研究大脑的哪些区域更容易受到疾病的影响，并跟踪疾病的进展，”她说。

空间细胞

在之前的工作中，Uhler 和 Shivashankar 表明他们可以使用计算技术来分析单细胞 RNA 测序数据以及染色质图像。他们与 Wang 合作，将对来自 STARmap 的小区位置数据的分析结合起来，并构建了 STACI。

STACI 依赖于神经网络，它从“训练”数据中学习模式来预测新数据的特征。为了开发 STACI，研究人员对其进行训练以构建一个称为潜在空间的地图，该地图将具有相似位置、基因表达或染色质结构的细胞组合在一起。然后他们使用 STACI 分析小鼠脑组织的染色质图像。

从这个潜在空间，科学家们发现斑块沉积物的大小与异染色质与常染色质的比例高度相关，这表明染色质的堆积密度。这种关系表明 DNA 包装可能是疾病进展的标志。

该团队表示，染色质密度和斑块之间的联系提出了阿尔茨海默病研究中的新问题。他们希望他们的发现能激励其他团队研究 DNA 包装和斑块形成之间的生物学关系。

分支出来

脑组织样本的收集和准备方式可能有很大差异，但科学家设计 STACI 是为了解决这种差异。该技术还可以适用于其他空间数据类型，例如由 Fei Chen、Evan Macosko 和 Broad 的其他同事开发的 Slide-Seq，以及 Visium 和 MERFISH。

Uhler 补充说，STACI 还可以帮助研究人员更多地了解其他疾病，因为许多疾病具有重要的空间特征。她设想使用该框架来分析肺部或其他组织中癌症、纤维化或瘢痕形成的局部微环境，以及发育过程。当科学家将 STACI 应用于新问题时，他们可能会遇到新的分析挑战，但她认为这是帮助模型扩展的机会。

“这项工作展示了生物学如何成为新的计算问题和发展的巨大灵感，”Uhler 说。“这真的很令人兴奋。”

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