专家提高三阴性乳腺癌潜在治疗靶点的活性

不到 20% 的确诊乳腺癌被指定为“三阴性”，缺乏其他乳腺癌类型中常见的三种受体。但 TNBC 的复发、转移和死亡风险更高。在对 TNBC 细胞和该疾病的小鼠模型进行的一项研究中，研究人员发现靶向 TNBC 中的雌激素受体 β 会改变数十种癌症相关基因的活性，并减缓这些乳腺癌的生长和转移。

发表在《内分泌学》杂志上的这项研究详细介绍了许多基因调控变化和抗癌分子通路，这些通路是在刺激和上调这种蛋白质雌激素受体 β 时被激活的。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校分子与综合生理学教授 Benita Katzenellenbogen 表示，之前的研究发现 ER β 可以具有抑制癌症的作用，但该受体如何促进抗癌途径尚不清楚。与伊利诺伊大学化学教授 John Katzenellenbogen 一起领导了这项新研究。

“关于 ER β 和与 ER β 结合并激活它的分子如何影响三阴性乳腺癌的研究相对较少，”她说。

Benita Katzenellenbogen 说，雌激素受体 α——一种研究更广泛的受体，在至少 70% 的乳腺癌中发现——与 ER β 有一些相似之处，但两者并不相同。当被雌二醇(一种主要的雌性雌激素)激活时，两者都会刺激基因表达的变化。但 ER α 和 ER beta 由不同的基因编码，它们的丰度和行为也不同。

“例如，肝脏中有很多 ER α，但大脑中也有 ER β 表达的地方，”她说。雌激素激活的 ER α 倾向于促进乳腺癌的生长，而 ER β 具有抗癌作用。在 TNBC 中，ER α 水平低至不存在，但 ER β 的数量各不相同。被诊断患有 TNBC 且在乳腺癌中表达更多 ER β 的人往往比那些 ER β 水平较低的人存活时间更长。

为了更好地了解驱动这些差异的分子途径，研究人员使用实验室培养的人类 TNBC 细胞来控制 ER β 水平。他们还研究了小鼠体内含有不同水平 ER β 的 TNBC 肿瘤的行为。一些小鼠还接受了氯吲唑治疗，这是一种模拟雌二醇对 ER β 的激活作用的药物。

“最好在不影响 ER α 的情况下激活 ER beta，”John Katzenellenbogen 说。“而氯吲唑是我们为此开发的最好的化合物之一。”

实验表明，数百个基因在表达高水平 ER β 的细胞或肿瘤中受到不同的调节。其中一些基因有助于或抑制癌症的增殖和转移。在含有更高水平 ER β 的 TNBC 肿瘤小鼠中，研究小组发现肿瘤生长和转移的减少更大。

“我们从非常低的雌激素受体 β 开始，然后增加 ER β 蛋白的产量，”John Katzenellenbogen 说。“然后我们研究了不同水平的 ER β 如何影响原发肿瘤和来自原发肿瘤的转移性肿瘤的生长。我们发现 ER β 抑制了肿瘤的增殖、侵袭和转移。”

当研究人员用氯吲唑进一步激活 ER β 时，它在某些情况下增加了抗癌作用。

Benita Katzenellenbogen 说：“即使将 ER β 升高到较低水平也会对肿瘤生长产生重大影响，尤其是对转移。” “在许多情况下，我们发现额外给予氯吲唑进一步有利于抑制活动。” 她指出，这些治疗改变了癌细胞，但也可以影响其他细胞类型，例如支持癌症生长和维持的基质细胞。

Katzenellenbogens 说，要进一步了解 ER β 在某些乳腺癌中的作用，还有更多工作要做。这项研究也可用于治疗其他癌症类型，例如卵巢癌和脑癌，这些组织也表达高水平的 ER β 受体。

研究人员指出，梅奥诊所目前正在进行一项临床试验，测试使用雌二醇调节 TNBC 患者 ER β 的活性。他们没有参与该研究，但期待结果。

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