药物触发免疫细胞攻击前列腺癌

根据对小鼠和人类细胞的一项新研究，一种药物化合物可同时从多个方面攻击难以治疗的前列腺癌。根据圣路易斯华盛顿大学医学院的最新研究，它会触发免疫细胞攻击，帮助免疫细胞穿透肿瘤，并切断肿瘤燃烧睾丸激素作为燃料的能力。该药物可能为治疗肿瘤对标准疗法无反应的患者提供一种有前途的新策略。

该研究在线发表在《自然通讯》杂志上。

前列腺癌因最终对阻断或减少睾酮的标准治疗产生耐药性而臭名昭著，睾酮会促进这些肿瘤的生长。和许多实体瘤一样，前列腺癌也被证明对更新的免疫疗法具有顽固的抵抗力，这些疗法旨在解除免疫系统的 T 细胞的制动，使它们能够对抗癌性入侵者。免疫疗法——最常见的是免疫检查点抑制剂——可能非常有效，但仅限于某些癌症，例如黑色素瘤。

“我们需要为前列腺癌患者开发更好的疗法，因为这些肿瘤中的大多数对医生用来治疗这些癌症的激素疗法产生耐药性，”资深作者、外科学教授 Nupam P. Mahajan 博士说。 .

“免疫疗法是目前最新、最有前途的癌症治疗方法，但即便如此，免疫检查点抑制剂对包括前列腺癌在内的大多数实体瘤作用不大。这项研究令人惊讶，因为我们发现这种药物可以激活抗-癌症 T 细胞以一种新的方式，它还增加了 T 细胞穿透肿瘤的能力。这可能会为癌症难以治疗的患者带来更有效的策略。”

这种称为 (R)-9b 的药物是一种小分子，可阻断致癌基因，致癌基因。研究人员最初将该药物在小鼠研究中的成功归功于它能够减少或消除前列腺癌细胞中的雄激素受体。这些受体与睾酮结合并利用这种激素促进肿瘤生长。该药物消除雄激素受体的能力不同于减少体内睾酮量的标准药物，以及其他阻断雄激素受体作为转录调节剂功能的药物。

但由于这种新药非常有效，Mahajan 和他的同事怀疑还有其他事情正在发生。这种药物阻断了一种叫做 ACK1 的基因。研究人员培养了一种完全缺乏这种基因的小鼠品系，以研究当它缺失时会发生什么。起初，研究人员对这些老鼠感到困惑。缺失整个基因的小鼠通常会出现明显的问题。但这些老鼠似乎很好。当研究人员寻找肿瘤生长时，他们发现的很少。很难在这些动物中模拟癌症。

“在大多数这些小鼠中，当我们像往常一样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹，”Mahajan 说，他也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院 Siteman 癌症中心的研究人员。“在少数确实发生肿瘤的小鼠中，与野生型小鼠相比，肿瘤很小。这是表明缺失该基因的小鼠发生了一些重要事情的第一个线索。我们发现它们能够产生强大的免疫反应对抗癌细胞。”

当不同的小鼠——带有这种基因的小鼠——被植入人类前列腺肿瘤并给予阻断该基因的药物时，它具有相同的效果：解除免疫系统的制动并产生更高水平的已知攻击的某些类型的 T 细胞癌症。该药物还增加了信号分子，使 T 细胞能够更有效地穿透肿瘤并杀死癌细胞。这些 (R)-9b 治疗小鼠的肿瘤比对照组小鼠的肿瘤小得多。

鉴于该药物在肿瘤渗透方面的成功，研究人员研究了在药物治疗中加入免疫检查点抑制剂是否会更有效，同时以不止一种方式解除 T 细胞的制动——但没有这样的改善。

“令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂正在激活 ACK1，这是我们用这种药物化合物关闭的途径，”Mahajan 说。“免疫检查点抑制剂可能在这些肿瘤中效果不佳，因为它们开启了抑制免疫反应的 ACK1。与前列腺癌类似，ACK1 通路激活也可用于其他对检查点抑制剂无反应的癌症. 然而，这些癌症可能对 (R)-9b 有反应，因此我们也想在其他实体瘤中研究这种药物。”

Mahajan 说，由于它阻断的基因的性质，这种药物会刺激多种反应。许多基因在体内有多种作用，ACK1 在雄激素受体表达和控制免疫系统中的作用使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点，尤其是针对具有激素生长成分的实体瘤，如前列腺癌和乳腺癌.

Mahajan 曾与华盛顿大学的技术管理/技术转让办公室合作，为该药物在癌症治疗中的使用申请专利。他的团队正在收集数据，以申请食品和药物管理局的许可，以便在前列腺癌患者的临床试验中测试该药物。

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