研究人员在培养皿中重建肾上腺

肾上腺位于肾脏之上，在维持健康身体方面起着举足轻重的作用。响应来自大脑的信号，腺体分泌支持血压、新陈代谢和生育能力等关键功能的激素。

患有肾上腺疾病的人——例如原发性肾上腺功能不全，即肾上腺不能释放足够的激素——如果不及时治疗，可能会出现疲劳、危险的低血压、昏迷甚至死亡。原发性肾上腺功能不全尚无治愈方法，用于治疗的终生激素替代疗法具有显着的副作用。

一种更好的替代方法是再生医学方法，即再生功能性肾上腺，该肾上腺能够合成激素并根据大脑的反馈适当释放激素。在《发育细胞》杂志的一项新研究中，宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员诱导培养皿中的干细胞分裂、成熟并承担人类胎儿肾上腺的某些功能，从而实现了这一目标更近了一步。

“这是一个原理证明，我们可以创建一个在培养皿中生长的系统，该系统在发育的早期阶段与人类肾上腺的功能几乎相同，”Penn Vet 的资深作者兼助理教授 Kotaro Sasaki 说。“像这样的平台可以用来更好地了解肾上腺功能不全的遗传学，甚至可以用于药物筛选，以便为患有这些疾病的人确定更好的治疗方法。”

Sasaki 说，他的团队的目标是使用人类诱导性多能干细胞(iPSC) 来模拟正常人类肾上腺发育的各个阶段，它可以产生无数种不同的细胞类型。在此过程中，细胞将被引导呈现肾上腺的特征。

首先，研究人员使用所谓的“类器官培养”系统，其中细胞首先作为漂浮聚集体生长三周，然后在一侧暴露于空气的膜上生长，促进更好的存活并让它们在三个星期内增殖方面。利用精心挑选的生长培养基，他们促使 iPSC 在肾上腺发育过程中引发中间组织类型，即后中间中胚层 (PIM)。

在证实他们培养了 PIM 样细胞后，研究人员开始引导这些细胞过渡到下一阶段，即肾上腺皮质祖细胞样细胞，在此期间，细胞会打开标记，表明它们已“致力于”成为肾上腺细胞。

检查肾上腺标记物的分子检测以及透射电子显微镜分析都告诉 Sasaki 及其同事，他们正走在正确的轨道上，可以重建类似于早期肾上腺的组织。

“我们开发的过程非常高效，类器官中大约 50% 的细胞获得了肾上腺皮质细胞的命运，”Sasaki 实验室的博士后、该研究的主要作者 Michinori Mayama 说。“我们在培养物中看到的具有大量粉红色细胞质和相对较小细胞核的卵形细胞是那个阶段人类肾上腺细胞的非常特征。”

Sasaki、Mayama 和研究团队的其他成员进行了多项测试，以评估他们培养的细胞功能与人类肾上腺功能的相似程度。他们发现实验室培养的细胞会产生类固醇激素，如 DHEA，就像“现实生活中”的等效物一样。“在体外，我们可以生产出与体内生产的许多相同的类固醇，”Mayama 说。

他们还表明，他们培养的细胞可以对所谓的下丘脑-垂体-肾上腺轴做出反应，这是一个反馈回路，控制大脑与肾上腺之间的交流，然后再返回。“我们使用的药物通常会抑制肾上腺 DHEA 的产生，结果表明我们的 iPSC 衍生的肾上腺细胞对这些药物的反应相似，激素的产生显着减少，”Sasaki 说。“这意味着您可以使用该系统来筛选针对肾上腺激素产生的药物，这可能会使肾上腺激素产生过多或患有利用肾上腺激素促进其生长的前列腺癌的患者受益。”

随着研究人员改进他们的系统，他们表示他们希望能够产生更多成熟成人肾上腺组织类型的分级。

这样的平台为更多地了解仍然神秘的肾上腺提供了机会。Sasaki 特别指出，它可以用来探查肾上腺功能不全以及肾上腺癌等其他疾病的遗传基础。最终，用于创建这种盘中腺体的方法有朝一日可能会在肾上腺疾病患者中重建一个功能正常的大脑-肾上腺反馈回路。

“这是同类研究中的首创，”佐佐木说。“细胞疗法领域不仅可以治疗肾上腺功能不全，还可以治疗其他激素驱动的疾病：高血压、库欣综合征、多囊卵巢综合征等。”

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