用AAV血清型2衣壳变体进行基因治疗以改善肝病治疗

有许多严重的、难以治疗的单基因疾病是由单个基因的缺陷引起的——肝脏也是如此。这些包括凝血障碍血友病 A 或 B 或代谢性疾病苯丙酮尿症。基因疗法可能会有所帮助，其中完整的基因作为药物直接运输到细胞中。

在欧洲，一些基因疗法已经被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，这是一种先天性神经肌肉疾病，伴有严重的肌肉无力和萎缩。为了将治疗基因传递到目标，所谓的病毒载体被用作“基因出租车”。其中最著名的代表是腺相关病毒 (AAV)。

由 AAV 专家兼实验血液学研究所副所长 Hildegard Büning 教授领导的汉诺威医学院 (MHH) 研究小组开发了两种更有效的新 AAV 变体，因此可以考虑用于靶向治疗的肝脏疾病。该结果现已发表在《肝病学》杂志上。

并非所有基因出租车都能达到目标

尽管 AAV 载体来源于病毒，但它们仅作为基因治疗中的一种运输工具。借助病毒包膜，即所谓的衣壳，AAV 载体停靠在身体细胞上，并将其基因货物偷运到细胞内部。在那里根据其蓝图读取并转换为相应的蛋白质。

然而，并不是所有的基因出租车都能到达目的地。有时，他们将货物卸到错误的地方，因为除了所需的目标器官之外，他们还瞄准了其他组织。此外，它们可以被免疫系统识别为外来物，并通过中和 AAV 抗体进行拦截和破坏。

“在我们的工作中，我们寻找的 AAV 变体一方面可以精确靶向肝脏，不会误入其他组织，另一方面可以逃避中和抗体，”该研究的第一作者 Nadja Meumann 博士说。研究。为此，科学家在所谓的衣壳变体库中寻找具有衣壳结构的合适候选者，其中超过一百万个 AAV 变体，这些变体在小鼠肝细胞和人类肝细胞中都起作用。

“这种跨物种应用的可能性对于开发新的治疗策略非常重要，因为它可以在小鼠模型中进行必要的临床前试验，并将其转移到后来的人体临床试验中，”分子生物技术专家解释说。

AAV 载体变体已经在小鼠中成功对抗凝血障碍

然后，Meumann 博士在小鼠模型中训练了合适的 AAV 变体。Büning 教授解释说：“AAV 作为病毒通常通过呼吸道摄入，可以说，如果它们要通过注射进入血液并从那里靶向肝脏，则必须重新训练。”

定向进化是生物学家所说的通过巧妙的选择过程更快地获得所需特性的方法。名为 MLIV.K 和 MLIV.A 的两个 AAV 变体赢得了比赛。他们快速可靠地找到肝细胞，并确保治疗基因的蓝图在细胞中实际实施。

“我们已经能够成功地用这些变体治疗患有 B 型血友病的小鼠，”分子生物学家说。通过静脉注射，MLIV.K 和 MLIV.A 能够通过血流靶向肝细胞，并为那里缺少的凝血因子提供蓝图。两个向量变体的另一个优点是，它们显然不仅可靠地工作，而且非常有效。

“这意味着我们通常需要较低的剂量才能取得治疗成功，”布宁教授说。这显着降低了每个治疗单位的成本——这是一个重要的优势，因为基因治疗目前仍然是一种非常昂贵的治疗形式。

在临床使用之前，其疗效和耐受性仍需在大型动物模型的进一步研究以及随后的人体临床研究中得到证实。已知有 400 多种单基因疾病与肝脏有关。因此，未来可能会有更多的运输工作等待 MLIV.K 和 MLIV.A 基因出租车。

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