小胶质细胞如何导致阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的标志之一是大脑中某些神经元的放电减少，这会导致患者的认知能力下降。麻省理工学院的一项新研究显示了一种称为小胶质细胞的细胞如何导致神经元活动减慢。

研究发现，表达 APOE4 基因(阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一)的小胶质细胞不能正常代谢脂质。这会导致过多的脂质堆积，从而干扰附近神经元相互交流的能力。

“APOE4 是一个主要的遗传风险因素，很多人都携带它，因此希望通过研究 APOE4，这也将为阿尔茨海默病的基本病理生理学提供更大的图景，以及哪些基本细胞过程必须出错才能导致阿尔茨海默病，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的资深作者蔡丽辉说。

研究结果表明，如果研究人员能够找到一种方法来恢复小胶质细胞中正常的脂质代谢，那可能有助于治疗这种疾病的一些症状。

麻省理工学院博士后 Matheus Victor 是这篇论文的主要作者，该论文今天发表在Cell Stem Cell上。

脂质超载

大约 14% 的人口具有 APOE4 变体，使其成为与迟发性非家族性阿尔茨海默病有关的最常见的遗传变体。携带一份 APOE4 的人患阿尔茨海默氏症的风险高出三倍，携带两份的人患阿尔茨海默氏症的风险高出十倍。

“如果你换个角度看，如果你看看整个阿尔茨海默病人群，其中大约 50% 是 APOE4 携带者。因此，这是一个非常重大的风险，但我们仍然不知道为什么这种 APOE4 等位基因会带来如此大的风险，”Tsai 说。

APOE基因还有另外两种形式，称为APOE2，被认为可以预防阿尔茨海默氏症，最常见的形式是APOE3，被认为是中性的。APOE3 和 APOE4 仅相差一个氨基酸。

几年来，Tsai 的实验室一直在研究 APOE4 对大脑中多种细胞类型的影响。为此，研究人员使用来自人类供体的诱导多能干细胞，并对其进行改造以表达特定版本的 APOE 基因。然后可以刺激这些细胞分化成脑细胞，包括神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞。

在 2018 年的一项研究中，他们表明 APOE4 会导致神经元产生大量的β淀粉样肽 42，这是一种与阿尔茨海默病相关的分子，会导致神经元变得过度活跃。该研究发现，APOE4 还影响小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，导致胆固醇积累、炎症和无法清除淀粉样蛋白 β 肽。

2021年的后续行动研究表明，APOE4 星形胶质细胞在处理各种脂质的能力方面存在显着障碍，这会导致甘油三酯和胆固醇等分子的积累。在那篇论文中，研究人员还表明，用胆碱(一种膳食补充剂，是磷脂的组成部分)处理表达 APOE4 的工程酵母细胞可以逆转 APOE4 的许多有害影响。

在他们的新研究中，研究人员想要研究 APOE4 如何影响小胶质细胞和神经元之间的相互作用。最近的研究表明，小胶质细胞在调节神经元活动方面发挥着重要作用，包括它们在神经集合中进行交流的能力。小胶质细胞还会清除大脑以寻找损伤或病原体的迹象，并清除碎片。

研究人员发现，APOE4 会破坏小胶质细胞代谢脂质的能力，并阻止它们从环境中去除脂质。这会导致环境中脂肪分子的积累，尤其是胆固醇。这些脂肪分子与嵌入在神经元细胞膜中的特定类型的钾通道结合，从而抑制神经元放电。

“我们知道，在阿尔茨海默病的晚期，神经元的兴奋性会降低，所以我们可能会用这个模型来模仿它，”维克多说。

研究人员发现，小胶质细胞中脂质的积聚也会导致炎症，这种炎症被认为会导致阿尔茨海默病的进展。

被称为球体的三维人脑培养物来源于携带阿尔茨海默病风险变体 APOE4 的患者的诱导多能干细胞。在这里，与球体分离的神经元被标记为基因钙报告基因，可以看到钙的瞬时升高。图片由研究人员提供

恢复功能

研究人员还表明，他们可以通过用一种名为 Triacsin C 的药物治疗 APOE4 小胶质细胞来逆转脂质超载的影响，这种药物会干扰脂滴的形成。当 APOE4 小胶质细胞暴露于这种药物时，研究人员发现小胶质细胞与邻近神经元之间的正常通讯得以恢复。

“我们可以挽救 APOE4 小胶质细胞对神经元活动的抑制，大概是通过恢复脂质稳态，现在脂肪酸不会在细胞外积累，”维克多说。

Triacsin C 可能对细胞有毒，因此它可能不适合用作治疗阿尔茨海默病的药物，但研究人员希望其他恢复脂质稳态的方法可以帮助对抗这种疾病。在 Tsai 的 2021 APOE4 研究中，她表明胆碱也有助于恢复正常的小胶质细胞活动。

“脂质稳态实际上对阿尔茨海默病大脑中的许多细胞类型至关重要，因此它不仅仅是小胶质细胞问题，”维克多说。“问题是，如何恢复多种细胞类型的脂质稳态?这不是一件容易的事，但我们正在通过胆碱来解决这个问题，例如，这可能是一个非常有趣的角度。”

研究人员现在正在进一步研究小胶质细胞如何从健康状态转变为“脂质负担”的炎症状态，希望找到阻止这种转变的方法。在之前对小鼠的研究中，他们已经表明，以特定频率闪烁的 LED 灯可以帮助小胶质细胞恢复活力，刺激细胞恢复其正常功能。

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