改造微生物组以潜在治愈疾病

存在于人体肠道内的是数以万亿计的细菌和其他微生物，它们会影响各种慢性人类疾病，包括肥胖、2 型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、非酒精性脂肪肝和炎症性肠病。

许多疾病与肠道微生物组的失衡或功能障碍有关。即使在不涉及微生物组的疾病中，肠道菌群也提供了一个重要的途径，可以改变许多生理系统。

修改以补救，甚至可能治愈这些疾病，已经引起了极大的兴趣，从而导致了活细菌疗法 (LBT) 的发展。LBT 背后的一个想法是设计细菌宿主或底盘，以生产能够修复或恢复健康微生物功能和多样性的疗法。

现有的努力主要集中在使用已在实验室中使用了数十年的拟杆菌属 或 乳杆菌 科或 大肠杆菌 的益生菌菌株 。然而，这些努力在很大程度上都失败了，因为引入肠道的工程细菌通常无法在从根本上说是恶劣的环境中生存。

无法在肠道中移植甚至存活需要经常重新施用这些细菌菌株，并且通常会产生不一致的效果或根本没有效果。这种现象可能在服用益生菌的个体中最为明显，因为这些有益细菌无法与个体的天然微生物竞争，并在很大程度上迅速消失。

“缺乏植入严重限制了 LBT 用于慢性病的疗效或研究肠道微生物组中的特定功能，”加州大学圣地亚哥医学院医学助理教授和胃肠病学家 Amir Zarrinpar 医学博士说在加州大学圣地亚哥分校健康中心。“已发表的使用工程 LBT 的人体试验已经证明是安全的，但仍需要证明疾病的逆转。我们认为这可能是由于殖民化问题造成的。”

在 2022 年 8 月 4 日在线版 Cell上发表的一项概念验证研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的 Zarrinpar 及其同事报告称，他们通过使用小鼠体内的天然细菌作为传递转基因的底盘克服了这一障碍能够在肠道中诱导持久甚至可能治愈的治疗变化并逆转疾病病理。

使用这种方法，该小组发现他们可以在 2 型糖尿病小鼠模型中提供长期治疗。

“理论上，原生细菌已经最大限度地适应了管腔环境，”Zarrinpar 说。“从而绕过了几乎所有的植入障碍，使它们成为治疗传递的理想底盘。”

在这项研究中，研究小组表明，他们可以采用宿主原生的 大肠杆菌菌株 并对其进行工程改造，以表达影响其生理的转基因，例如血糖水平。然后将经过修饰的天然细菌重新引入小鼠的肠道。

Zarrinpar 说，经过 一次 治疗后，工程化的天然细菌在治疗小鼠的整个肠道中植入，保持功能并在几个月内诱导改善血糖反应。研究人员还证明，类似的细菌工程可以在人类天然 大肠杆菌中进行。

“这项工作是证明活细菌疗法可用于治疗甚至可能治愈慢性病的令人兴奋的一步，”该研究的第一作者、现为哈佛大学研究生的 Baylee Russell 说。

“原则上，活细菌疗法可能是治疗多种疾病的一种相对无创、风险低且具有成本效益的选择。值得进一步探索。还有很多工作需要完成，但看到这项技术在未来几年得到扩展将是令人兴奋的。”

Zarrinpar 说，一些团体不愿使用未经驯化的本地细菌而不是众所周知的实验室菌株，是因为它们难以培养和修改，尽管研究作者指出，最近的研究表明，使用更新的细菌可以更一致地修改它们。方法。

“我们使用或描述的各个步骤都不是特别困难，但结合起来，它们是新颖的。它们一起清楚地表明，我们可以完成其他合成生物学方法尚未实现的目标，”Zarrinpar 说。“也就是说，对腔内肠道环境进行功能操作，以产生持久的生理效应。”

合著者包括：Steven D. Brown、Nicole Siguenza、Irene Mai、Anand R. Saran、Amulya Lingaraju、Erica Maissy、Ana C. Dantas Machado、Antonio FM Pinto、Concepcion Sanchez、Leigh-Ana Rossitto、Yukiko Miyamoto、R. Alexander Richter、Lars Eckmann、Jeff Hasty、David J. Gonzalez 和 Rob Knight，都在加州大学圣地亚哥分校;Samuel B. Ho，加州大学圣地亚哥分校和 VA 健康科学;和索尔克生物研究所的 Alan Saghatelian。

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