分析阿尔法折叠在药物发现中的潜力

在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，这主要是因为目前筛选潜在药物的方法非常昂贵和耗时。一个有前途的新策略是使用计算模型，这提供了一种可能更快，更便宜的方法来识别新药。

麻省理工学院的一项新研究揭示了这种计算方法的潜力和局限性。利用由名为AlphaFold的人工智能程序生成的蛋白质结构，研究人员探索了现有模型是否可以准确预测细菌蛋白质与抗菌化合物之间的相互作用。如果是这样，那么研究人员可以开始使用这种类型的建模来对靶向以前未靶向蛋白质的新化合物进行大规模筛选。这将使抗生素的开发具有前所未有的作用机制成为可能，这是解决抗生素耐药性危机的关键任务。

然而，由麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系医学工程与科学教授James Collins领导的研究人员发现，这些现有模型在这方面表现不佳。事实上，他们的预测表现并不比机会好多少。

“像AlphaFold这样的突破正在扩大计算机药物发现工作的可能性，但这些发展需要与药物发现工作的其他建模方面的其他进展相结合，”柯林斯说。“我们的研究谈到了药物发现计算平台的当前能力和当前局限性。

在他们的新研究中，研究人员能够通过应用机器学习技术来完善结果，从而提高这些类型的模型的性能，称为分子对接模拟。然而，研究人员说，为了充分利用AlphaFold提供的蛋白质结构，还需要更多的改进。

柯林斯是这项研究的资深作者，该研究今天发表在《分子系统生物学》杂志上。麻省理工学院博士后费利克斯·黄和阿尔蒂·克里希南是该论文的主要作者。

分子相互作用

这项新研究是柯林斯实验室最近发起的一项名为“抗生素-人工智能项目”的努力的一部分，该项目的目标是使用人工智能来发现和设计新的抗生素。

由DeepMind和谷歌开发的人工智能软件阿尔法折叠已经从它们的氨基酸序列中准确地预测了蛋白质结构。这项技术引起了寻找新抗生素的研究人员的兴奋，他们希望他们可以使用AlphaFold结构来寻找与特定细菌蛋白结合的药物。

为了测试这种策略的可行性，柯林斯和他的学生决定研究来自大肠杆菌的296种必需蛋白质与218种抗菌化合物(包括四环素等抗生素)的相互作用。

研究人员使用分子对接模拟分析了这些化合物如何与大肠杆菌蛋白相互作用，该模拟根据两个分子的形状和物理性质预测两个分子结合在一起的强度。

这种模拟已成功用于针对单个蛋白质靶标筛选大量化合物的研究，以鉴定结合最佳化合物。但在这种情况下，研究人员试图针对许多潜在目标筛选许多化合物，结果发现预测要不准确得多。

通过将模型产生的预测与从实验室实验中获得的12种必需蛋白质的实际相互作用进行比较，研究人员发现该模型的假阳性率与真阳性率相似。这表明该模型无法始终如一地识别现有药物与其靶标之间的真实相互作用。

使用通常用于评估计算模型的测量结果(称为auROC)，研究人员还发现性能较差。“利用这些标准的分子对接模拟，我们获得了大约0.5的auROC值，这基本上表明你的表现并不比随机猜测更好，”柯林斯说。

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