VHIO主导的研究显示系统性靶向治疗在腹膜假粘液瘤中具有临床前前景

由 VHIO 干细胞和癌症小组领导的临床前概念验证研究的结果首次证明了系统性靶向治疗对腹膜假粘液瘤患者的前景。

研究人员与圣胡安·德斯皮·莫伊塞斯·布罗吉医院的研究人员合作开展了这项研究，他们收集了最大的临床前体外和体内患者来源的腹膜假粘液瘤模型，并确定了循环肿瘤 DNA 中可用于治疗的突变。发表在《临床癌症研究》上的数据证实了小鼠模型在研究这种罕见疾病方面的可靠性，并为将精准肿瘤学扩展到这些患者铺平了道路。

腹膜假粘液瘤是一种罕见且了解甚少的疾病，其特征是腹腔内粘蛋白逐渐积聚。主要治疗方法是手术和化疗，但疾病复发和复发后亡的情况很常见。开发新的、更有效的治疗策略代表着尚未满足的临床需求。

一项由 Vall d'Hebron 肿瘤研究所 (VHIO) 干细胞和癌症小组的研究人员领导的临床前研究结果发表在《临床癌症研究》上，该研究由 H&ute;ctor G. Palmer 领导，为系统性靶向治疗腹膜假粘液瘤患者铺平了道路。腹膜假粘液瘤是一种罕见的癌症，目前可用的治疗方案非常少。这项研究是与巴塞罗那 San Joan Despí Moises Broggi 医院的同事合作进行的。

研究人员构建了最大的体外和体内患者来源的腹膜假粘液瘤小鼠模型，并确定了KRAS和BRAF可用药靶点，以指导分子靶向疗法的选择。作为概念验证，他们 在这些临床前模型中研究了 BRAF 抑制剂 encorafenib 的治疗效果。出现这些突变的患者(约占病例的 4-8%)预后不良。研究人员观察到，使用 encorafenib 治疗可显著减少小鼠的肿瘤生长并延长其生存期。

“这项概念验证研究的结果代表着朝着开发和应用系统性靶向治疗迈出了重要的第一步，这些患者首次可以从个性化、分子匹配的治疗中获益。目前，细胞减灭术是治疗的主要手段，但许多患者早期出现复发，并最终于疾病进展。迫切需要提供新的治疗策略来更有效地对抗这种疾病，”本研究的资深作者 H&ute;ctor G. Palmer 说道。

腹膜假粘液瘤是一种尚未得到充分了解的癌症，通常始于阑尾，每年发病率为每百万人 1 至 3 例。虽然这种疾病罕见，但 40 岁或以上的人群更容易被诊断出患有这种疾病。

“我们已经从患有腹膜假粘液瘤的患者体内生成了世界上最大的患者来源的类器官和异种移植样本，并表明它们是研究这种疾病的可靠临床前模型。为此，我们处理了来自 50 名患者的总共 120 个样本，”帕尔默团队的高级研究员、本研究的共同第一作者乔迪·马丁内斯·金塔尼拉 (Jordi Martínez -Quintanilla) 说道，她与同一团队的实验室技术员黛博拉·卡博特 (D&ute;bora Cabot) 共同撰写了这篇文章。

揭示可用药突变：临床前模型的基因组表征和腹腔内粘蛋白活检

研究人员首次利用腹腔内黏蛋白活检检测癌细胞中的循环肿瘤 DNA (ctDNA)。然后，他们确定了那些出现可用药突变的临床前模型，并观察到 ​​80% 的临床前模型出现KRAS或BRAF突变。

“尽管 KRAS 基因突变的频率要高得多，但我们决定在我们的 BRAF V600E模型中评估 BRAF 抑制剂 encorafenib 的疗效。BRAF抑制剂彻底改变了 BRAF 突变转移性结直肠癌或黑色素瘤的治疗，而 KRAS 抑制剂目前正处于临床开发阶段。因此，我们相信 BRAF 抑制将是该患者群体中分子匹配治疗的最快速选择，特别是考虑到 encorafenib 单药疗法已被批准用于治疗其他类型的肿瘤，” D&ute;bora Cabot 解释道。

类器官培养物来自高级别BRAF V600E突变腹膜假粘液瘤患者样本，并在小鼠体内生成肿瘤。研究人员观察到，在所有病例中，使用恩科拉非尼治疗均能减缓肿瘤生长。

Palmer 总结道：“我们首次证明，全身靶向治疗腹膜假粘液瘤可以有效控制动物模型中的肿瘤生长。BRAF 抑制可能为预后较差的 BRAF 突变疾病患者带来新的治疗机会。我们的数据表明，精准肿瘤学有望扩展到这些患者，他们首次可以从个性化匹配靶向治疗中获益。 ”

下一步将在其他BRAF突变的腹膜假粘液瘤模型中验证这些数据，以确认目前正在临床试验中研究的 KRAS 抑制剂是否在动物模型中表现出相同的全身抗肿瘤活性。

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