一种用于开发新型抗菌药物的综合衍生物合成方法

一种无需费力的净化步骤即可筛选多种候选药物的方法可以促进对抗耐药细菌的斗争。

北海道大学的研究人员率先开发出一种简化抗菌药物候选物搜索的新方法，以协助对抗日益严重的耐药性细菌威胁。这种方法由该校药学院的山本和树助理教授和市川聪教授领导。他们与日本和美国其他地区的研究人员共同开发了这种方法，并在《自然通讯》杂志的一篇文章中进行了讨论。

细菌的抗菌素耐药性 (AMR) 对全球医疗保健构成了重大且日益严峻的挑战，导致临床医生难以治疗各种严重且可能致命的感染。

针对多种 AMR 细菌的新药的一个有希望的靶标是嵌入细菌细胞膜的一种酶，称为磷酸-N-乙酰胞壁酰五肽转移酶 (MraY)。这种酶催化一种特定脂质分子的形成，称为脂质 I，这对细菌的生存至关重要。目前已知有几种 MraY 活性抑制剂，但迫切需要改进的版本。

“在这项研究中，我们使用了四种已知的用作抗生素的 MraY 抑制剂，”Yamamoto 解释道。“我们开发了一个药物发现平台(原位构建库方法)，该平台结合了天然产物衍生物的综合合成方法和直接的生物活性评估。”

研究团队将已知的抑制剂分为 MraY 结合区域(核心)和活性调节区域(附件)。从 7 个核心和 98 个附件中，他们生成了一个包含 686 个 MraY 抑制剂类似物的库。这些类似物针对 MraY 进行了测试，并确定了 8 个具有强 MraY 抑制和抗菌活性的类似物。

“拆分天然产物后，我们将醛基连接到核心上，将肼基连接到附件上。这些基团相互反应生成腙键——这使我们能够以简单的方式创建类似物库，”山本详细说明道。

八种类似物被重新合成为稳定形式，并验证了它们的有效性。类似物 2 对耐药菌株的有效性最高，其次是类似物 3 和 6。此外，类似物 2 在小鼠感染模型中有效——这是一个非常有希望的特征，因为在活体动物中证明疗效是开发成功新药的关键一步。

早期迹象还表明，目前发现的候选药物对目标细菌以外的细胞具有低性，这让人希望它们可以开发出一系列可安全用于患者的抗菌药物。

“我们还通过将其应用于识别微管蛋白结合天然产物埃博霉素 B、紫杉醇和长春花碱(抗癌药物)中的有用活性，展示了我们药物发现方法的更广泛潜力，”Ichikawa 补充道。“我们能够在短短一个月内构建一个包含 588 种类似物的库。”

通过证明他们的方法可以应用于其他类别的药物，研究人员为药物开发开辟了一条更为普遍的新途径。

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