研究揭示APOE4基因重复是阿尔茨海默病的一种新遗传形式

由圣保罗研究所神经疾病、神经科学和心理健康研究领域的研究人员(该研究由该医院神经内科记忆科主任JuanFortea 博士领导)发现，超过 95% 的 65 岁以上拥有两个 APOE4 基因副本(APOE4 纯合子)的人大脑中表现出阿尔茨海默病病理的生物学特征，或在脑脊液和 PET 扫描中出现该病的生物标志物。

这项研究今天发表在《自然医学》杂志上，还得出结论，APOE4 纯合子个体也比携带其他 APOE 基因变体的个体更早患上阿尔茨海默病。这些发现表明，拥有两个 APOE4 基因拷贝可能代表一种新的阿尔茨海默病遗传形式，正如Fortea 博士所解释的那样。

“这些数据代表了对这种疾病的重新认识，或者说对 APOE4 基因纯合子的含义进行了重新认识。这种基因已被发现超过 30 年，并且已知它与患阿尔茨海默病的风险较高有关。但现在我们知道，几乎所有携带这种重复基因的人都会患上阿尔茨海默病。这一点很重要，因为他们占总人口的 2% 到 3%，”这位研究人员解释道。

新范式

已知三种基因 APP、PSEN1 和 PSEN2 的突变与常染色体显性早发性阿尔茨海默病的发展有关，这种疾病显然是遗传性的，可能从 40 岁开始出现，而其他基因的变异与散发性或晚发性阿尔茨海默病的发展风险增加有关。此外，已知 APOE 是晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。

在这项研究中，研究人员评估了 APOE4 纯合子的临床、病理和生物标志物变化，以确定他们患阿尔茨海默病的风险。他们使用了来自 3,297 名脑捐赠者的数据，包括来自国家阿尔茨海默病协调中心的 273 名 APOE4 纯合子样本，以及来自 10,000 多人的临床和生物标志物数据，其中包括来自五个大型多中心队列(来自欧洲和)的 519 名 APOE4 纯合子，这些队列中的受试者都有阿尔茨海默病生物标志物。

结果表明，几乎所有 APOE4 纯合子均表现出阿尔茨海默病病理，并且在 55 岁时与具有 APOE3 基因的个体相比具有更高的疾病相关生物标志物水平。在 65 岁时，超过 95% 的 APOE4 纯合子脑脊液淀粉样蛋白水平异常 - 阿尔茨海默病的一个关键早期病理特征 - 并且 75% 的淀粉样蛋白扫描呈阳性。

基于这些结果，作者认为，APOE4 基因的遗传变异不仅是之前认为的阿尔茨海默病的风险因素，而且可能代表阿尔茨海默病的一种独特的遗传形式。

“这种对疾病的重新概念化与我们在圣保医院对唐氏综合症的诊断结果类似，几年前唐氏综合症也没有被认为是一种由遗传决定的阿尔茨海默病，” Fortea 博士补充道。

作者指出，这些发现可能有助于制定针对这一特定人群的个性化预防策略、临床试验和有针对性的治疗方法。在这方面，圣保罗研究所痴呆症神经生物学组的研究员兼同一家医院的神经内科主任Alberto Lleó 博士指出，“数据清楚地表明，拥有两个 APOE4 基因拷贝不仅会增加风险，而且还会预示阿尔茨海默病的发作，这进一步表明需要采取特定的预防策略。”

代表他的是，研究员维克多·蒙塔尔博士，他在圣保罗大学任职期间积极参与了这项研究，现在在巴塞罗那超级计算中心研究 APOE 基因的分子结构，他补充道：“这些研究结果强调了从小监测 APOE4 纯合子以采取预防干预措施的重要性。”

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