唐氏综合症的学习和记忆问题与基因组暗物质的改变有关

基因组调控中心 (CRG) 的研究人员发现，Snhg11 基因对于海马神经元的功能和形成至关重要。对小鼠和人体组织的实验表明，该基因在患有唐氏综合症的大脑中不太活跃，可能导致患有这种疾病的人出现记忆缺陷。研究结果今天发表在《分子精神病学》杂志上。

传统上，基因组学的大部分焦点都集中在蛋白质编码基因上，在人类中，蛋白质编码基因仅占整个基因组的 2% 左右。其余的是“暗物质”，包括大量的非编码DNA序列，它们不产生蛋白质，但因其在调节基因活性、影响遗传稳定性以及导致复杂性状和疾病方面的作用而日益受到人们的认可。

Snhg11 是在“暗物质”中发现的一种基因。它是一种长非编码RNA，是一种特殊类型的RNA分子，由DNA转录而来，但不编码蛋白质。非编码RNA是正常生物过程的重要调节因子，其异常表达此前已被认为与癌症等人类疾病的发生有关。该研究首次证明非编码RNA在唐氏综合症的发病机制中发挥着关键作用。

唐氏综合症是一种由 21 号染色体(也称为 21 三体)的额外副本引起的遗传性疾病。它是智力障碍最常见的遗传原因，估计影响全球 500 万人。唐氏综合症患者存在记忆和学习问题，这些问题以前与海马体异常有关，海马体是大脑中参与学习和记忆形成的部分。

“该基因在齿状回中特别活跃，齿状回是海马体的一部分，对学习和记忆至关重要，也是一生中不断产生新神经元的少数大脑区域之一。我们发现异常表达的 Snhg11 会导致神经发生减少和可塑性改变，这在学习和记忆中起着直接作用，因此表明在智力障碍的病理生理学中发挥着关键作用，”该论文的第一作者 César Sierra 博士说。

作者研究了小鼠模型的海马体，这些模型的基因组成与人类唐氏综合症相似。海马体有许多不同的细胞类型，该研究旨在了解额外的 21 号染色体的存在如何影响这些细胞。

研究人员从脑细胞中分离出细胞核，并使用一种称为单核 RNA 测序的技术来查看每个细胞中哪些基因处于活跃状态。最引人注目的发现之一是在齿状回细胞中，研究人员检测到 Snhg11 表达显着减少。研究人员还在 21 三体性人类后大脑的相同类型组织中发现了较低水平的 Snhg11，这表明与人类病例的相关性。

为了了解 Snhg11 表达减少对认知和大脑功能的影响，研究人员随后通过实验降低了健康小鼠大脑中该基因的活性。他们发现低水平的 Snhg11 足以降低突触可塑性，突触可塑性是神经元连接随着时间的推移加强或减弱的能力。突触可塑性对于学习和记忆至关重要。它还降低了小鼠产生新神经元的能力。

为了了解他们的发现对现实世界的影响，研究人员还对小鼠进行了各种行为测试。这些实验证实，低水平的 Snhg11 会导致与唐氏综合症相似的记忆和学习问题，这表明该基因调节大脑功能。

Snhg11 此前已被证实与不同类型癌症的细胞增殖有关。研究人员计划进行进一步的研究，以发现所涉及的确切作用机制，这些信息可以为新的治疗干预措施开辟潜在途径。他们还将探索涉及长非编码RNA的其他基因(其中许多尚未被发现)是否也可能导致智力障碍。

“有很多干预措施可以帮助唐氏综合症患者独立生活，但只有少数是药物干预措施。此类研究有助于为寻找有助于改善记忆、注意力和语言功能或预防与衰老相关的认知能力下降的策略奠定基础。”该论文的合著者、细胞与系统小组负责人 Mara Dierssen 博士说。基因组调控中心的神经生物学实验室。

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