分子开关在细菌性痢疾中发挥核心作用

志贺氏菌属细菌与著名的大肠杆菌密切相关，是致命细菌性腹泻疾病的第二大常见原因，全世界每年有超过 200,000 名受害者。对常见抗生素产生耐药性的菌株反复爆发。为了更好地控制志贺氏菌和其他致病菌，世界各地的研究人员正在寻找新的治疗靶点。马尔堡马克斯·普朗克陆地微生物学研究所的研究人员现在提供了对细菌基因调控的见解，同时有助于更好地了解感染能力。

马克斯·普朗克陆地微生物研究所的马克斯·普朗克研究员、菲利普斯马尔堡大学微生物学教授 Martin Thanbichler 领导的团队最近发现并阐明了一种新型分子开关，该开关在细胞分裂过程中控制遗传物质的分布。现在看来，同样的机制对于细菌基因的调控也很重要。研究人员研究了引起痢疾的细菌福氏志贺氏菌的感染过程。他们不仅阐明了潜在调控过程的一个关键的新方面，而且还提供了有关细菌如何利用这种机制来控制其感染能力的重要信息。他们的发现可能为对抗这种细菌及相关细菌病原体开辟新途径。

该团队几年前发现的分子开关有一个不寻常的特性：它的激活和失活是基于核糖核苷酸CTP(即RNA构建模块三磷酸胞苷;化学上相关的三磷酸腺苷，ATP，也被称为通用能量)生物过程的载体)。由于许多细菌蛋白质中可能存在水解 CTP 的能力，研究人员认为它代表了一种广泛存在的、以前未被发现的控制原理。这样的原理也可能影响与人类相关的细菌过程。事实上，研究人员发现志贺氏菌力基因的调节是由 CTP 依赖性开关介导的，该开关是感染过程的核心。

志贺氏菌和相关细菌的感染能力和对抗生素的抵抗力归因于一种特殊的特征：质粒，即独立于实际基因组遗传或传递的环状DNA分子。早在20年前，人们就发现了一种名为VirB的蛋白质，它作为一种转录因子，控制志贺菌力质粒上多个基因簇的转录，从而控制志贺菌感染人类肠道细胞的能力。尽管经过多年的研究，VirB 控制基因表达的机制仍不清楚。

志贺氏菌感染能力的“远程控制”

值得注意的是，VirB 不是经典的转录因子，但与 CTP 依赖性开关属于同一类蛋白质，有助于在细胞分裂过程中将细菌的遗传信息顺利地分配给子细胞。该研究的第一作者 Sara Jakob 解释说：“VirB 与 DNA 结合的位点距离其目标基因非常远，目前还不清楚它如何在如此长的距离内保持活性。”

“生物信息学结构预测表明，VirB 可能能够结合 CTP。然后我们的研究表明，它确实使用 CTP 依赖性开关机制来控制力基因的表达，”Martin Thanbichler 补充道。使用广泛的方法学方法，研究人员能够阐明其机制：蛋白质与其在 DNA 上的结合位点相互作用，并将自身包裹在 DNA 分子周围的环中，CTP 将 VirB 环保持在闭合状态，就像双面一样磁带。在这种形式下，VirB 然后沿着 DNA 的一侧滑动，使结合位点再次可访问，并允许加载更多的 VirB 分子。然后它们会修改 DNA 的结构，以便可以读取目标基因。这种依赖于 CTP 的加载和滑动机制使 VirB 能够充当分子开关，在细菌发病过程中远程控制基因表达。

CTP 依赖性是新疗法的潜在目标

“阻止 CTP 结合的突变会在体外抑制 VirB 加载到 DNA 上，并抑制志贺氏菌细胞中 VirB-DNA 复合物的形成以及力基因的表达，”Sara Jakob 解释道。

由于这种类型的转换不会发生在人类身上，VirB 可能成为特异性抑制志贺氏菌力的新型疗法的靶点，从而能够更好地治疗志贺氏菌病，Martin Thanbichler 说：“我们的工作为 CTP 依赖性转换提供了第一个证据。参与基因调控，表明这一新发现的调控原理对于细菌生物过程的控制具有深远的重要意义。

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