新研究表明癌细胞如何利用细胞竞争来逃避人体的防御

活细胞相互竞争并试图适应当地环境。无法做到这一点的细胞最终会被淘汰。这种细胞竞争至关重要，因为周围的正常上皮细胞利用它来识别和消除突变的癌细胞。研究报告称，当“Ras”蛋白的激活突变体在哺乳动物上皮细胞中表达时，它们会被推向管腔，与其他身体废物一起排出体外，并通过竞争被消除。据报道，含有 Ras 突变体的上皮细胞以这种方式在几个器官中被去除，包括小肠、胃、胰腺和肺。这表明细胞竞争是一种由上皮细胞精心策划的先天防御系统，旨在防止偶然产生的癌细胞的积累，从而抑制癌症的形成。

一般来说，当正常细胞癌变时，多个基因的突变会逐步积累。然而，尚不清楚该过程如何影响细胞竞争。例如，当腺瘤性结肠息肉病(APC) 基因功能失调并激活“Wnt 信号”，随后激活 Ras 信号时，人类结直肠癌就会发生。

在最近的一项研究中，东京理科大学(TUS)生物医学研究与创新研究所癌症生物学系的 Shunsuke Kon 副教授领导的日本研究小组检查了逐步基因突变积累的影响细胞竞争并研究了细胞竞争在实际癌症形成过程中的作用。他们的研究于 2023 年 11 月 3 日发表在《自然通讯》上，由启蒙大学生命科学研究生院三年级博士生 Kazuki Nakai 先生作为主要作者。

研究结果表明，当上皮细胞中Wnt信号被激活时，细胞竞争功能发生改变。激活的Ras突变上皮细胞通常会被清除到管腔中，但它们却广泛渗透到组织中，形成高度侵袭性的癌性肿瘤。

正如资深作者 Kon 博士解释的那样，“我们发现，在人类结直肠癌中常见的 Wnt 和 Ras 信号分阶段被激活的上皮组织中，细胞竞争的功能发生了改变。结果表明，促进了弥漫性浸润至间质的癌细胞的产生。”

此外，研究小组还发现，基质金属蛋白酶21(MMP21)表达增加是早期结直肠癌中由于异常细胞竞争而产生弥漫袭性癌细胞的机制之一。反过来，这被证明是由先天免疫系统激活核因子 kappa B (NF-κB) 信号直接引起的。阻断 NF-κB 信号传导可恢复 Ras 突变上皮细胞的管腔消除。这些发现提出了一些有趣的问题，例如“转化细胞如何感知导致 NF-B-MMP21 通路的细胞内容物?” 和“周围的细胞如何识别转化的细胞并为细胞挤出做好准备?” 这些问题几乎肯定需要在未来得到解决。

这项研究的结果表明，具有累积的连续基因突变的癌细胞会改变细胞竞争的功能，并利用它来增强自身的侵袭能力。它们没有被清除到管腔，而是渗透到组织中，产生高级癌细胞。虽然研究小组确实注意到本研究中使用的小鼠的癌症组织病理学类似于人类的弥漫型癌症，但仍需要进一步的研究来确定 NF-κB-MMP21 通路是否与其他癌症相关。例如，研究硬质胃癌(一种典型的弥漫型癌症)将特别有趣。

总体而言，这些发现表明 Wnt 激活会破坏细胞竞争，并赋予转化细胞以逃避原代上皮位点的侵袭特性。了解如何重新建模分子景观以改变具有高突变负荷的癌细胞的命运可用于治疗目的。这可能会引起专注于Wnt 信号传导或癌症研究的研究人员的兴趣，例如麻省理工学院科赫综合癌症研究所和英国癌症研究所的研究人员，他们正在努力实现共同目标。

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