电路特异性基因治疗为帕金森病治疗带来新希望

中国科学院深圳先进技术研究院(SIAT)的研究人员及其合作者开发了一种基因治疗策略，可以选择性地操纵受帕金森病影响的电路，并减轻啮齿类动物和非人类帕金森病的核心运动症状灵长类动物。

该研究于 11 月 2 日发表在《Cell》上。

帕金森病以中脑多巴胺能神经元丧失为特征，是老年人群中最常见的神经退行性疾病之一，影响着全球超过 600 万人。

表达多巴胺受体 D1 和表达 D2 的中型多棘神经元(分别为 D1-MSN 和 D2-MSN)构成纹状体中 90% 的神经元。D1-MSN 和 D2-MSN 均接受来自黑质致密部 (SNc) 的多巴胺能神经支配，但在运动控制中发挥相反的作用。

投射到苍白球内段 (GPi) 和黑质网状部 (SNr) 的 D1-MSN 构成直接通路并促进运动。相反，投射到苍白球外段 (GPe) 的 D2-MSN 形成间接途径并介导运动抑制。

在帕金森病中，多巴胺耗竭会导致直接途径的低活性和间接途径的高活性，从而导致各种运动症状。

以左旋多巴(L-Dopa)为基础的治疗有助于恢复多巴胺系统的功能，是帕金森病的主要治疗方法。不幸的是，几乎所有接受长期左旋多巴治疗的患者都会出现运动并发症(例如运动波动和运动障碍)。因此，迫切需要精准、高效、稳定的治疗方法。

由于SNr接收到来自D1-MSN的密集投影，而没有来自D2-MSN的投影，研究人员提出，可以通过将高效逆行腺相关病(AAV)注射到SNr中来选择性标记D1-MSN，然后将其排他性地标记。通过在逆行 AAV 中引入神经元活动调节元件来进行操纵。

为了实现上述目标，他们开发了一种新型AAV衣壳AAV8R12，用于在纹状体中有效逆行标记D1-MSN，以及具有强D1-MSN活性的新型启动子G88P2/3/7。通过化学遗传学效应器 rM3Ds 来匹配激活药物的全身给药，该基因治疗策略能够特异性激活 D1-MSN，从而驱动 D1-MSN 介导的直接途径。

在应用针对 D1-MSN 的电路特异性方法后，帕金森病灵长类动物模型中典型的运动症状(例如运动迟缓、僵硬和震颤)得到了极大改善。例如，运动迟缓大大减轻，震颤完全消除，运动技能恢复。

与左旋多巴治疗非特异性激活大脑和外周器官中的多巴胺系统不同，这种新方法精确地操纵 D1-MSN 介导的直接途径。

除了其治疗效果外，与左旋多巴治疗相比，这种回路操纵基因疗法具有更快的起效和更长的持续时间。与左旋多巴典型的 6 小时治疗窗口相比，单次给药后症状的缓解持续时间超过 24 小时。长期(即超过八个月)应用基因治疗后，左旋多巴治疗后出现的运动障碍等运动并发症消失了。

除了显示出治疗帕金森病的潜力外，这种回路操纵基因疗法还为未来开发针对其他脑部疾病的基于回路的靶向治疗策略铺平了道路。

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