难治性抑郁症背后机制的新线索

重度抑郁症 (MDD) 是一种普遍存在的心理健康状况，对许多人来说是一种致残的疾病。人们很早就认识到 MDD 具有遗传和环境影响。在爱思唯尔发表在《生物精神病学》上的一项新研究中，研究人员发现了一种与压力相互作用的基因，可以在动物模型中介导难治性 MDD 的各个方面。

该研究的资深作者、福建医科大学张静博士表示：“新的证据表明，MDD 是遗传风险和环境因素共同作用的结果，因此探索压力暴露和风险之间的关系至关重要。基因共同促成 MDD 的发病机制。”

为此，作者使用了一种称为慢性社交挫败压力(CSDS)的压力诱发抑郁症小鼠模型，其中小鼠每天都暴露在攻击性小鼠的环境下，持续两周。他们关注的是一种名为LHPP的基因，该基因与神经元突触处的其他信号分子相互作用。在压力暴露下，应激小鼠中 LHPP 表达增加，通过使两种蛋白激酶 CaMKIIα 和 ERK 去磷酸化，降低 BDNF 和 PSD95 的表达，从而加剧抑郁样行为。

张博士指出，“有趣的是，人类的LHPP突变(E56K、S57L)可以增强 CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95 信号传导，这表明携带LHPP突变可能在人群中具有抗抑郁作用。”

MDD 是一种极其异质的病症。人们经历的抑郁类型的差异会影响他们对治疗的反应方式。很大一部分抑郁症患者对标准抗抑郁药物没有反应，并且出现“难治性”抑郁症症状。这些患者通常对不同的药物有反应，例如氯胺酮或艾氯胺酮，或电休克治疗。值得注意的是，艾氯胺酮显着减轻了 LHPP 引起的抑郁样行为，而传统药物氟西汀却没有，这表明该机制可能是某些类型的难治性抑郁症的基础。

《生物精神病学》编辑 John Krystal 医学博士在谈到这项工作时表示：“我们对难治性抑郁症的神经生物学了解有限。这项研究确定了与压力相关的行为的抑郁风险机制，这些行为对标准抗抑郁药没有反应，但对氯胺酮反应良好。这可能表明与LHPP基因相关的风险机制揭示了人们对难治性抑郁症的生物学知之甚少的情况。”

张博士补充道：“总的来说，我们的研究结果表明 LHPP 是导致压力诱发抑郁症的重要因素，这意味着将 LHPP 作为未来 MDD 治疗的有效策略。”

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