3D基因组结构影响SCIDX1基因治疗的成功

患有X 连锁严重联合免疫缺陷病 (SCID-X1)(有时被称为“泡泡男孩病”)的患者生来就带有缺陷基因，无法产生免疫细胞。2019 年，圣裘德儿童研究医院的基因疗法通过提供校正基因的副本，恢复了多名 SCID-X1 婴儿的免疫系统。通过持续努力监测患者安全，St. Jude 科学家最近记录了基因拷贝整合到患者 DNA 中的位置，为了解使用慢病载体的生物学和安全性提供了基础。研究结果发表在今天的《科学进展》杂志上。

“我们现在拥有强大的管道来监测慢病基因疗法的安全性，”资深共同通讯作者、圣裘德计算生物学系临时主席Jiyang Yu博士说。“这确实给患有可以通过慢病基因疗法治愈的遗传性疾病的患者带来了希望。看来我们安全地治愈了这些患者的泡泡男孩病。” St. Jude 团队将整个计算流程与手稿一起发布。

治疗几年后，与早期的逆转录病方法不同，针对 SCID-X1 的 St. Jude 慢病基因疗法似乎既有效又安全。研究人员确定了该基因被添加到患者 DNA 中的位置以及载体整合到该特定位置的原因。科学家们之前知道，慢病基因疗法整合到 DNA 的不同区域，看起来比早期技术更安全，但他们无法解释原因。

3D基因组结构是SCID-X1基因治疗的关键

科学家们发现，新的、经过校正的基因的副本已被插入到研究中患者的某些基因组热点中。原因看似简单：从 3D 结构角度来看，热点是慢病载体通过称为核孔的通道进入细胞核后首先遇到的区域。

“这就像有人走进一个房间，占据靠近门的第一个可用座位，”联合通讯作者、圣裘德骨髓移植和细胞治疗系主席Stephen Gottschalk医学博士说。“房间是核心。这些座位就是靠近核孔门的这些 DNA 元件。在这项研究之前我从未想到过这一点，但最终这是一个非常简单的原则。”

圣裘德研究小组发现，基因疗法在患者细胞中的整合位点模式揭示了该方法的安全性和有效性。

“我们对这种基因疗法进行了全面的单细胞多组学分析，以了解患者细胞中是否存在校正基因的功能副本、基因表达的程度以及单细胞水平的染色质组织， ”第一作者、圣裘德计算生物学系的Koon-Kiu Yan博士说。“在这项研究之前，我们可以测量大量细胞的一般基因表达。但通过两名患者的骨髓样本，我们在单细胞水平上看到了哪些基因在哪些细胞类型中表达。”

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