使用双光梳成功实现光学生物传感

生物传感器能够检测各种天然来源的生物分子，例如糖、核酸和蛋白质，利用或模仿生物体复杂的分子识别功能。这些生物分子传感器广泛应用于医疗保健、食品和环境等领域。特别是，通过光学方式读取目标分子和分子识别元件之间相互作用的光学生物传感器具有高灵敏度、高精度和快速测量等特点。然而，仍然需要进一步提高灵敏度。据信，光学生物传感器灵敏度的显着增强可以实现新型冠状病(SARS-CoV-2)和癌症的超早期检测。为了实现灵敏度的显着提高，

在光学生物传感中，测量基于与样品浓度相关的光谱位移。然而，与光谱的宽度相比，偏移相对较小，因此光谱测量设备的性能限制限制了生物传感的灵敏度。如果能够将与样品浓度相关的光谱偏移转换为相应的电光谱偏移进行测量，则可以在光域中实现高灵敏度，同时提供易于处理和高精度的电信号测量。因此，我们将注意力转向光频梳(OFC)作为将光学频谱偏移转换为电频谱偏移的手段。通过利用 OFC，14 Hz 转换为 10 8 Hz 电频率信号，使得使用高性能且经济高效的电频率测量设备执行基于电频率信号读出的光学生物传感成为可能。因此，我们正在开展以 OFC 为核心技术的生物传感研究，我们相信这对于提高生物传感能力具有巨大的前景。

研究内容及结果

OFC 呈现出高度离散的多光谱结构，其中许多光学频率模式(OFC 模式)像梳齿一样均匀分布(图 1，上半部分)。各OFC模式的光频率ν m可用下式表示：

ν m = f ceo + m f代表

其中f ceo表示载波包络偏移频率，f rep是模式间隔，m是模式阶数。ν m是10 14 Hz的光频信号，而f rep和f ceo是10 8 Hz的电频信号。该方程表示通过 OFC 的光频率信号和电频率信号之间的连接。例如，通过锁相frep和fceo通过激光控制转换为电频率标准，电频率标准的不确定性可以转移到ν m，从而使OFC成为由电频率标准固定的“光频率标尺”(图1左下)。相反，可以利用这种关系将光频信号转换为电频信号。例如，将光纤生物传感器放置在光纤 OFC 的谐振器内，可以将与样本浓度相关的光学频谱位移 ( ν m位移)转换为电频谱位移 ( f rep移位)(图 1，右下)。电频率信号得益于高精度国家标准的出台以及高性能、高性价比测量设备的存在，能够实现高精度、宽动态范围、快速、便捷的测量。通过利用“OFC中的光电频率转换”和“高精度电频率测量”之间的出色协同作用，我们成功实现了基于电频率读出的光学生物传感(生物传感OFC)。这种新颖的方法将光学频域的高灵敏度与电频率读数的易于处理和精确度结合在一起。

生物传感 OFC 的剩余挑战之一是frep传感器信号的温度漂移。frep由光纤OFC的光学谐振腔长度的倒数确定，并且由于环境温度的变化而变化，从而导致光学谐振腔长度的热膨胀和收缩。这种由温度引起的 frep 变化作为温度漂移叠加在传感器信号上。由于温度漂移引起的f代表变化通常大于f代表由于样品浓度的变化而导致温度变化，因此采用了有源虚拟温度补偿方法(图 2)。在该方法中，等效光纤 OFC 谐振器成对制备(双 OFC)。其中一个腔体(有源传感 OFC，模式间距 = frep1)包含一个经过表面修饰的光纤传感器，用于生物传感(有源传感器)，而另一个腔体(虚拟传感 OFC，模式间距= frep2))仍然是另一个没有表面修饰的光纤传感器(虚拟传感器)。由于两个传感器都放置在同一个样品池中，因此只有有源传感器对抗原敏感，而在两个传感器中观察到的温度漂移影响类似。因此，通过测量有源传感 OFC 和虚拟传感 OFC 之间的差分信号( Δfrep = frep1 - frep2)，可以补偿温度漂移的影响并仅提取依赖于样品浓度的信号。这种创新方法显着提高了生物传感 OFC 的准确性和可靠性，可以精确、实时地检测生物分子，同时减轻温度波动的影响。

在本实验中，我们进行测量，同时以 10 分钟的间隔逐渐改变磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 中 SARS-CoV-2 核衣壳 (N) 蛋白抗原的浓度。图 3(a) 说明了来自有源传感 OFC 和虚拟传感 OFC 的传感器信号(frep1和frep2 )的变化。在两个传感器信号中，观察到由于温度漂移而导致的逐渐变化，但没有证据表明主动传感 OFC 信号中与抗原浓度相关的逐步变化。这是因为温度引起的f代表变化比f代表更显着。抗原浓度变化引起的变化。然后，提取的差分信号(Δfrep)两个传感器之间的关系如图 3(b)所示。温度漂移被有效抑制，并且与抗原浓度对应的逐步变化清晰可见。根据测量结果，我们生成了一张图表，说明抗原摩尔浓度和传感器信号之间的关系，如图 3(c) 中的圆圈图所示。为了评估实验结果的有效性，我们使用理论模型(紫色线)进行曲线拟合分析。分析证实，在 10 分钟测量时间内，摩尔浓度的检测限为 37aM。这项严格的验证强调了我们的生物传感方法的准确性和可靠性，及其在检测极低浓度的 SARS-CoV-2 N 蛋白抗原方面的卓越灵敏度。

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