一种快速筛选病毒蛋白抗生素特性的新方法

随着传统抗生素对不断进化的病原体继续失去效力，科学家们热衷于采用由噬菌体(感染细菌的病毒)完善的细菌杀灭技术。

阻碍他们前进的一个主要挑战是难以研究单个噬菌体(噬菌体)蛋白并准确确定病毒如何使用这些工具杀死宿主细菌。劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的新研究可能有助于加快进展。

“我们开发了一种高通量基因筛选方法，可以识别被称为‘单基因裂解蛋白’的强效噬菌体武器靶向的细菌细胞部分，”伯克利实验室生物科学领域的科学家 Vivek Mutalik 说，一项描述自然化学生物学工作的新研究的合著者。“随着抗生素耐药性的上升，我们迫切需要抗生素替代品。我们所知道的一些最小的噬菌体编码单基因裂解蛋白 (Sgls)，也称为“蛋白质抗生素”，可抑制细菌细胞壁生成的关键成分，这些成分在被破坏时会持续杀死细胞。”

每种已知的细菌菌株似乎都至少有一种噬菌体，它们被认为是地球上最丰富的生物实体。事实上，目前地球上估计有10 31 个噬菌体颗粒，相当于每粒沙子有 1 万亿个噬菌体。这些噬菌体中的每一种都与它们选择的宿主菌株一起进化，使它们能够在细菌耐药性特征出现时通过改进的生物武器来对抗它们。

这种巨大的丰度、特异性和功效意味着有很多东西可以研究，理论上我们应该能够使用噬菌体来控制任何有害微生物。噬菌体对非细菌细胞也无害，这是它们作为药物和生物控制工具如此有吸引力的另一个原因。

当试图从环境中分离单个噬菌体并确定它针对的是哪种微生物以及如何确定时，问题就出现了。科学家们通常无法仅根据基因组序列评估噬菌体-细菌之战，也无法对其进行实际研究，因为许多细菌无法在实验室中培养——即使可以，也有一个固有的第 22 条军规，需要提前了解培养细菌的时间，以研究感染和杀死它们的噬菌体。

为了避开这些障碍并识别 Sgls 的细胞靶标，Mutalik 和他的同事使用了该团队之前发明的一种技术，称为 双条形码鸟枪表达库测序 (Dub-seq)。Dub-seq 允许科学家使用编码的 DNA 片段库来研究未知基因的功能，并且可以应用于包含许多生物体 DNA 的复杂环境样本——无需培养。在这项研究中，作者使用了来自感染不同细菌的六种噬菌体的六种 Sgls，并确定了每个 Sgls 攻击的细菌细胞壁部分或支持分子。他们与得克萨斯 A&M 大学的科学家合作，对一个 Sgl 的功能进行了详细描述。

这项工作表明，Sgl 蛋白靶向细胞壁构建的途径，该途径在细菌进化史上很早就出现，并且仍被几乎所有细菌(包括致病菌)使用。由于 Sgl 蛋白攻击这些基本且普遍存在的目标，它们可以杀死噬菌体目标菌株以外的细菌——证实它们具有作为抗生素的巨大潜力。

“在破坏细菌方面，噬菌体是非凡的创新者。我们真的很高兴发现可以用于治疗的新型细菌病原体靶向机制，”第一作者、加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna 实验室的博士后研究员 Benjamin Adler说。

现在该团队已经评估了用于解决这个问题的 Dub-seq 方法，他们可以将其应用于该团队从海洋、土壤甚至人类收集的环境样本中等待表征的数千个单基因裂解产生噬菌体直觉。下一个突破性药物的灵感可能就在那里，等待着。

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