研究表明用于表观基因组研究的商业工具实际上并不适用于群体表观遗传学

二十年前，在首次对人类基因组进行测序后，遗传学家开始进行大规模的全基因组关联研究，以确定与人类疾病相关的基因组区域。除了 DNA 序列之外，另一个稳定水平的分子信息——在发育过程中建立的表观遗传修饰——可以影响一个人患病的风险。十多年来，科学家们一直在研究这些表观遗传修饰以测试其与疾病的关联。今天已经发表了 1,000 多项此类表观基因组范围的关联研究。

现在，在发表在《基因组生物学》杂志上的一项研究中，由贝勒医学院的研究人员领导的一个团队表明，作为这些研究主力的商业工具实际上并不适合群体表观遗传学。

“许多人都知道每个人都有一个独特的 DNA 序列或基因组。鲜为人知的是，身体中的每个细胞同样具有独特的分子个体水平，称为其表观基因组，”共同通讯作者 Robert A. Waterland 博士说，贝勒美国农业部/ARS 儿童营养研究中心儿科营养学教授。

表观基因组——意思是“高于”基因组——是 DNA 上的分子标记系统，它告诉体内的不同细胞在该细胞类型中哪些基因可以打开或关闭。“人与人之间的表观遗传差异会影响他们患病的风险，”贝勒 Dan L Duncan 综合癌症中心的成员 Waterland 说。

为了寻找这些差异，表观遗传学家研究了发生在称为 CpG 位点的特定位置的 DNA 甲基化。DNA 甲基化群体研究的标准工具是一种商业阵列，可检测分布在整个基因组中的数十万个 CpG 位点。

在过去的 15 年里，Waterland 实验室及其同事一直专注于一组不同的 CpG 位点：那些 DNA 甲基化在人与人之间存在显着差异但在每个人的不同组织中是一致的。他们推断这些地点对人口研究最有用，因为血液样本中的 DNA可用于研究大脑或心脏等内脏器官疾病的表观遗传原因。

“三年前，我们报告了人类基因组中近 10,000 个这样的区域(系统个体间变异的相关区域命名为 CoRSIV)，并提出研究它们可能是发现疾病表观遗传原因的新方法，”Waterland 说。

作为朝着这个方向迈出的一步，当前的研究调查了 CoRSIV 的 DNA 甲基化是如何受遗传学影响的。遗传变异与特定 CpG 位点甲基化之间的相关性称为甲基化数量性状位点 (mQTL)。已经报道了 200 多项关于人类 mQTL 的研究，几乎所有研究都使用了商业甲基化阵列。

该团队开发了一种靶向 CoRSIV 的方法，并研究了它们在来自近 200 个人的多个组织的 DNA 样本中的甲基化。当他们将他们的结果与之前最大规模研究的结果进行比较时，“我们发现的结果有些令人震惊，”第一作者、Waterland 实验室的数据分析师 Chathura J. Gunasekara 博士说。“与包括 33,000 人在内的最强大的先前研究相比，我们专注于 CoRSIV 的规模小得多的研究发现了多 72 倍的 mQTL。”

为了解释这一令人惊讶的发现，该团队发现，商业甲基化阵列上约 95% 的 CpG 位点并未显示出明显的人与人之间的甲基化差异。科学家称之为方差的个体间变异是统计关联的基础。没有种群方差，就不可能检测到 mQTL。

这一发现也应该震惊表观遗传流行病学领域。“人口变异不仅对于 mQTL 检测至关重要，而且对于检测 DNA 甲基化与疾病风险之间的关联也是必不可少的，”共同通讯作者、分子和细胞生物学副教授、Dan L Duncan Comprehensive Cancer 的 Cristian Coarfa 博士说。中心和贝勒精准环境健康中心。“与该领域一直在做的事情相比，我们预计专注于 CoRSIV 将使表观基因组范围内的关联研究强大约 70 倍。”

事实上，CoRSIV 已经与多种健康结果相关，包括甲状腺功能、认知、腭裂、精神分裂症、儿童肥胖和自闭症谱系障碍。

沃特兰说：“就好像在过去 10 年里进行了大规模且非常昂贵的捕鱼探险，但每个人都在错误的地方捕鱼。” “我们希望我们开发的新工具能够加速理解疾病的表观遗传因果关系。”

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