柔软刺激的支架支持离体脑细胞发育

脑机接口 (BCI) 是当今的热门话题，像 Neuralink 这样的公司竞相开发通过微型植入电极将人脑与机器连接起来的设备。BCI 的潜在好处包括改善对神经系统问题患者大脑活动的监测、恢复盲人的视力，以及让人类仅用意念来控制机器。

但开发这些设备的一个主要障碍是电极本身——它们必须导电，所以几乎所有的电极都是由金属制成的。金属不是对大脑最友好的材料，因为它们坚硬、坚硬，并且不会复制脑细胞通常生长的物理环境。

现在，哈佛大学威斯研究所、哈佛大学约翰·A·保尔森工程与应用科学学院 (SEAS) 和麻省理工学院开发了一种新型导电水凝胶支架，解决了这个问题。该支架不仅模仿脑组织的柔软、多孔状态，它还支持人类神经祖细胞 (NPC) 生长和分化为多种不同的脑细胞类型长达 12 周。该成果发表在Advanced Healthcare Materials中。

“这种基于水凝胶的导电支架具有巨大的潜力。它不仅可以用于研究体外人类神经网络的形成，还可以创建可植入的生物混合脑机接口，与患者的脑组织更无缝地结合，改善他们的表现和降低受伤风险，”第一作者 Christina Tringides 博士说，她曾是 Wyss and SEAS 的研究生，现在是苏黎世联邦理工学院的博士后研究员。

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Tringides 和她的团队在 2021 年创建了他们的第一个基于水凝胶的电极，他们希望制造更柔软的电极，这些电极可以“流动”以拥抱大脑的自然曲线、角落和缝隙。虽然该团队证明他们的电极与脑组织高度相容，但他们知道与活细胞最相容的物质是其他细胞。他们决定尝试将活脑细胞整合到电极本身中，这可能允许植入的电极通过更自然的细胞间接触将电脉冲传输到患者的大脑。

为了使他们的导电水凝胶成为细胞更舒适的生存场所，他们在制造过程中增加了冷冻干燥步骤。冷冻干燥过程中形成的冰晶迫使水凝胶材料集中在晶体周围的空间中。当冰晶蒸发时，它们留下了被导电水凝胶包围的孔隙，形成了多孔支架。这种结构确保细胞有足够的表面积来生长，并且导电成分会形成一条穿过水凝胶的连续通路，向所有细胞传递脉冲。

研究人员改变了水凝胶的配方，以制造出粘弹性(如果冻)或弹性(如橡皮筋)、柔软或坚硬的支架。然后，他们在这些支架上培养人类神经祖细胞 (NPC)，以了解哪种物理特性组合最能支持神经细胞的生长和发育。

在粘弹性和较软的凝胶上生长的细胞在支架上形成格状结构网络，并在五周后分化为多种其他细胞类型。相比之下，在弹性凝胶上培养的细胞形成了主要由未分化的 NPC 组成的团块。该团队还改变了水凝胶材料中导电材料的数量，以了解其如何影响神经生长和发育。支架的导电性越高，细胞形成的分支网络(就像它们在体内所做的那样)就越多，而不是团块。

然后，研究人员分析了在水凝胶支架内形成的不同细胞类型。他们发现，在物理和代谢上支持神经元的星形胶质细胞在粘弹性凝胶和弹性凝胶上生长时会形成其特有的长突起，并且当粘弹性凝胶包含更多导电材料时，它们的数量会明显增加。少突胶质细胞也存在于支架中，它产生髓鞘，隔离神经元的轴突。与弹性凝胶相比，粘弹性凝胶上的总髓鞘和髓鞘片段更长，并且当凝胶中存在更多导电材料时，髓鞘的厚度增加。

(电)电阻

最后，该团队通过水凝胶支架内的导电材料对活的人体细胞施加电刺激，以了解这如何影响细胞生长。每天或每隔一天对这些细胞一次通电 15 分钟。八天后，每天脉冲的支架上几乎没有活细胞，而隔天脉冲的支架上到处都是活细胞。

在这个刺激期之后，细胞留在支架中总共 51 天。每天接受刺激的支架中残留的少数细胞没有分化成其他细胞类型，而每隔一天刺激一次的支架则具有高度分化的神经元和长突起的星形胶质细胞。测试的电脉冲变化似乎对凝胶中存在的髓磷脂量没有影响。

“人类 NPC 在我们的支架内成功分化为多种类型的脑细胞，这证实了导电水凝胶为它们提供了合适的体外生长环境，”资深作者 Dave Mooney 博士说，他是 Core Wyss 研究所教员。“看到神经元轴突上的髓鞘形成特别令人兴奋，因为在大脑的活体模型中复制这一直是一个持续的挑战。” Mooney 还是 SEAS 的 Robert P. Pinkas 生物工程家族教授。

Tringides 正在继续研究导电水凝胶支架，并计划进一步研究各种类型的电刺激如何影响不同的细胞类型，并开发更全面的体外模型。她希望这项技术有一天能够创造出有助于恢复患有神经和生理问题的人类患者功能的设备。

“这项工作代表了一项重大进步，它创造了一个具有正确物理、化学和电学特性的体外微环境来支持人脑细胞的生长和专业化。该模型可用于加快寻找神经系统疾病有效治疗方法的过程。疾病，除了开辟一种全新的方法来创建更有效的电极和与神经元组织无缝集成的脑机接口。我们很高兴看到这种材料科学、生物力学和组织工程的创新融合在未来，”Wyss Institute 的创始主任、医学博士 Don Ingber 说。

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