研究人员发现了促进RNA疗法的新机制

Cedars-Sinai 的 Smidt 心脏研究所的研究人员已经确定了生物起搏器细胞(控制心跳的细胞)如何“反击”生物学上纠正异常心跳率的疗法。该研究还发现了一种通过控制这种“反击”活动来提高 RNA 疗法有效性的新方法。

这一新颖的概念今天发表在同行评议的《细胞报告医学》杂志上，是生物起搏器发展和创造的重要一步——其目标是有朝一日取代传统的电子起搏器。

“我们生来就有一组特殊的心脏细胞，它们为我们的心跳设定了节奏，”该研究的资深作者、Cedars-Sinai 的 Smidt 心脏研究所心脏遗传学项目主任 Eugenio Cingolani 医学博士说。“但对某些人来说，这种自然心跳太慢，导致需要电子起搏器。”

自 1950 年代发明以来，电子起搏器挽救了许多生命，但也存在局限性和副作用，包括电池寿命、设备相关感染和系统故障。它们也有风险，包括感染、肿胀、出血、血栓、邻近血管受损，在某些情况下，还会导致肺部塌陷。

“但最大的问题是机器无法解决问题，”Cingolani 说。“他们只允许你找到绕过它的方法。我们的目的是创造一种生物解决方案，我们可以在心脏内重新编程细胞以自然稳定心跳。”

mRNA 疫苗本质上是一种代码，当它进入细胞时，它会告诉它制造一种特定的蛋白质。

在他们最新的研究中，研究人员给实验室小鼠注射了经过化学修饰以表达一种名为 TBX18 的蛋白质的 mRNA。在这样做的过程中，他们发现心脏细胞“反击”：它们通过产生微小 RNA 来抑制 TBX18 蛋白表达，微小 RNA 是自然界自身的调节分子，可以专门微调基因表达。结果，产生的 TBX18 蛋白量不足以支持心跳。

该团队正在寻找一种方法来绕过 microRNA 的抑制作用。在确定了涉及的精确 microRNA 后，研究人员使用化学拮抗剂特异性抑制这些 microRNA，增加 TBX18蛋白表达，并稳定心跳。

“细胞‘反击’修饰的 RNA 这一概念具有实际意义，因为它表明人们可以如何提高 RNA 疗法的有效性，”研究作者 Eduardo Marbán 博士说，他是 Smidt Heart 的执行董事Institute 和 Mark S. Siegel Family Foundation 特聘教授。“我们现在对如何抑制 microRNA、松开制动器并最终获得更好的基因表达有了更清晰的了解。”

同样重要的是，研究人员发现了一种类似的反应——细胞的反击能力——在限制 VEGF-A 的表达方面发挥了作用，VEGF-A 是一种替代类型的化学修饰信使 RNA，已被用于生长新血管。

作为下一步，Cingolani、Marbán 和团队正计划进行更多研究以评估长期疗效和安全性，以期最终应用这些见解来提高 mRNA 疗法在临床试验中的疗效。

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