抗肝细胞癌的新型免疫治疗靶点

香港大学医学院爱滋病研究所、微生物学系及外科学系、临床医学院及生物医学学院的研究人员发现同种型程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)，即 Δ42PD-1，可抑制杀伤性 T 细胞的功能，杀伤性 T 细胞对于杀死肝细胞癌 (HCC) 患者的癌细胞至关重要。

该研究是一项突破，因为它证明了 Δ42PD-1 会导致更强的杀伤性 T 细胞功能丧失，揭示了PD-1 靶向免疫检查点阻断 (ICB) 疗法失败的分子机制。此外，靶向 Δ42PD-1 的抗体药物在动物模型中抑制 HCC 进展，这与 PD-1 通路无关。完整的研究文章现已在线发表在《肠道》杂志上。

HCC占中国肝癌病例的92.3%。2018 年诺贝尔生理学或医学奖因发现使用 PD-1 靶向抗体(例如 Nivolumab)抑制负性免疫调节来发现癌症 ICB 疗法而获得。ICB 疗法已延长了生存期，甚至治愈了一些癌症患者。然而，ICB 疗法对大约 80% 的 HCC 患者无效。因此，了解 ICB 失败的机制对于发现新的治疗靶点以挽救更多 HCC 患者的生命至关重要。

研究方法和结果

研究小组发现，表达 Δ42PD-1 但不表达 PD-1 的人类 T 细胞在未经治疗的 HCC 患者中占杀伤性 T 细胞的 71%。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中，与HCC预后不良显着相关。此外，Δ42PD-1阳性T细胞的杀伤功能弱于PD-1阳性T细胞。使用 PD-1 靶向 ICB 药物 Nivolumab 治疗 HCC 患者甚至增加了 Δ42PD-1 阳性 T 细胞的数量，尤其是在肿瘤进展的患者中。

研究人员证明，肿瘤内的 Δ42PD-1 阳性 T 细胞通过激活 toll 样受体 4 介导的炎症促进 HCC 生长。抗 Δ42PD-1 抗体代替 Nivolumab，通过阻断 Δ42PD-1-TLR4 轴，减少 Δ42PD-1 阳性 T 细胞的数量并增加肿瘤内的功能性杀伤性 T 细胞，从而抑制三种 HCC/人源化小鼠模型中的肿瘤生长. 这些发现不仅揭示了 PD-1 靶向 ICB 治疗失败的潜在机制，而且还将 Δ42PD-1 确定为 HCC 免疫治疗的新治疗靶点。

这一重要发现提供了科学证据，证明Δ42PD-1 可作为抗 HCC 或其他相关癌症的新型药物靶点，并可能保证临床开发用于抗 HCC 和相关人类癌症/疾病免疫治疗的人源化 Δ42PD-1 特异性抗体。

“我们是世界上第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组，”领导该研究的港大医学院艾滋病研究所所长、临床医学院微生物学系教授陈志伟教授说。

“在这项研究中，我们不仅进一步发现了Δ42PD-1对人类T细胞在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生方面的双重活性，而且还产生了一种潜在的用于HCC治疗的抗Δ42PD-1抗体药物。”

香港大学医学院临床医学院外科学系Nancy Man Kwan教授补充说：“除了针对HCC的免疫疗法外，抗Δ42PD-1抗体还可用作预防HCC复发的药物，而不会在肝移植后引起移植物排斥反应。” .

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