通过新方法发现自身免疫起源的证据

自身免疫性疾病被认为是身份错误的结果。免疫细胞在巡逻，武装起来并准备好保护身体免受入侵的病原体的侵害，它们会将正常的人体细胞误认为是受感染的细胞，并将武器对准自己的健康组织。然而，在大多数情况下，找到混淆的根源——与病原体蛋白质极其相似的正常人类蛋白质的微小片段——对科学家来说一直是一项挑战。缺失的一块拼图阻碍了为许多自身免疫性疾病开发有效诊断和特定疗法的努力。

这最终可能正在改变。来自圣路易斯华盛顿大学医学院、斯坦福大学医学院和牛津大学的研究人员组成的一个团队已经开发出一种方法来寻找驱动自身免疫的关键蛋白质片段，以及对它们作出反应的免疫细胞。该研究结果于 12 月 7 日发表在《自然》杂志上，为诊断和治疗自身免疫性疾病开辟了一条有前途的途径。

“在所有基因中，HLA 基因在人群中的变异量最大。有很多很多自身免疫性疾病与 HLA 基因的特定变异有关，在大多数情况下我们不知道为什么，”说共同资深作者 Wayne M. Yokoyama 医学博士，Sam J. Levin 和 Audrey Loew Levin 华盛顿大学关节炎研究教授。“这篇论文概述了一种策略，用于弄清楚为什么某些 HLA 变体与某些疾病有关。它还提供了强有力的证据，证明人类和微生物蛋白之间的交叉反应至少在两种疾病和可能许多其他疾病中驱动自身免疫。现在我们了解了潜在的驱动因素，我们可以开始关注最有可能为患者带来益处的方法。”

涉及脊柱和骨盆关节炎的自身免疫性疾病强直性脊柱炎和以眼睛发炎为特征的急性前葡萄膜炎都与称为 HLA-B*27 的 HLA 变体密切相关。强直性脊柱炎和 HLA-B*27 之间的联系是在 50 年前发现的——使其成为疾病和 HLA 变异之间最早发现的此类关联之一——并且它仍然是任何疾病和 HLA 变异之间已知的最强关联之一。

HLA 蛋白质家族参与帮助免疫细胞检测入侵的病原体并区分微生物和人类蛋白质，并且在个体之间存在很大差异。HLA 蛋白的功能就像手一样，可以捡起躺在附近的任何蛋白质的片段——微生物的或人类的——并将它们展示给称为 T 细胞的免疫细胞，以确定它们是否是危险的迹象(微生物)或不是(人类)。

T 细胞自身无法识别蛋白质片段;他们认出了碎片以及握住它的手。长期以来，科学家们一直认为，这只特殊的手——HLA-B*27——加上一些未知的人类蛋白质的组合被错误地认为对患有这两种疾病中的任何一种的人都是危险的，会引发眼睛或脊柱的自身免疫攻击。但几十年来，他们都找不到那块碎片。一些科学家开始推测，错误识别假设是错误的，一些其他原因解释了 HLA-B*27 与这两种疾病之间的关联。

斯坦福大学医学院的共同通讯作者 K. Christopher Garcia 博士和共同第一作者 Xinbo Yang 博士，以及共同通讯作者 Geraldine M. Gillespie 博士和 Andrew J . McMichael, Ph.D., and co-first author Lee Garner, Ph.D., of Oxford University, collaboration with Yokoyama and co-first author, Michael Paley, MD, Ph.D., of Washington University 以一种新颖的方式找到难以捉摸的片段。研究小组确定了强直性脊柱炎患者的血液和关节以及葡萄膜炎患者的眼睛中大量存在的某些 T 细胞。

Garcia 和 Yang 然后设计了一种方法来识别与 HLA-B*27 结合时驱动 T 细胞反应的蛋白质片段，并将这些片段与人类基因组和五个细菌基因组进行比对，以识别这些片段可能起源的蛋白质。使用这种方法，他们能够将数百万种可能性缩小到一个非常短的人类和微生物蛋白质列表。然后，他们确定了来自两组患者的 T 细胞上的检测分子(称为 T 细胞受体)的结构并进行了比较。相似之处是惊人的。

“这项研究揭示了从头开始研究 T 细胞特异性和活性的力量;也就是说，确定在给定反应中最活跃的 T 细胞，然后确定它们对什么有反应，”Garcia 说。“很明显，这些源自患者的 TCR 看到了一系列常见抗原，这可能会推动自身免疫。在人类身上证明这一点非常困难，但这是我们未来的方向，可能会导致治疗。”

研究结果揭示了强直性脊柱炎、前葡萄膜炎和潜在的许多其他自身免疫性疾病的生物学机制的关键方面。

“通过结合最近开发的技术，我们重新审视了一个古老的假设，该假设询问 HLA-B * 27 的传统抗原呈递功能是否有助于自身免疫性疾病强直性脊柱炎和葡萄膜炎的疾病发生或发病机制，”Gillespie 说。“我们发现病理部位的 T 细胞识别与自身和微生物抗原结合的 HLA-B * 27，这为这些复杂的条件增加了一个非常重要的理解层，这些条件也具有强烈的炎症特征。我们希望这项工作能够这一天为更有针对性的治疗铺平了道路，不仅针对这些疾病，而且最终也针对其他自身免疫性疾病。”

通过为对微生物起反应的 T 细胞也可能对正常人类蛋白质起反应的观点提供强有力的支持，这些发现有望加快改进自身免疫性疾病诊断工具和治疗的努力。

“对于强直性脊柱炎，从最初症状到实际诊断的平均时间是七到八年，”医学、眼科、病理学和免疫学助理教授佩利说。“通过改进诊断缩短时间可能会对患者的生活产生巨大影响，因为治疗可以更早地开始。至于治疗，如果我们能够针对这些引起疾病的 T细胞进行消除，我们就有可能治愈患者甚至可能预防具有高风险基因变异的人患上这种疾病。这里有很大的临床益处潜力。”

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