发现视力丧失的新潜在机制

人类视网膜中的视觉细胞可能不会在某些疾病中简单地死亡，而是预先被机械地运出视网膜。德累斯顿神经退行性疾病中心 (DZNE) 和德累斯顿再生疗法中心 (CRTD) 的科学家现已发现这一点。

在他们的研究中，他们使用了实验室生产的微型人类视网膜，即所谓的类器官。在新一期的Nature Communications期刊中，他们报告了他们的发现，这为全新的研究方法铺平了道路，尤其是与年龄相关性黄斑变性 (AMD) 相关的研究方法。

“这种被称为细胞挤压的原理尚未在神经退行性疾病中得到研究，”该研究小组负责人 Mike Karl 教授说。AMD 是德国失明和严重视力障碍的主要原因。据估计，60 岁以上的人中有四分之一患有 AMD。黄斑是人类视网膜内的一个特殊区域，除其他外，它是高分辨率彩色视觉所必需的。在 AMD 中，数以千计的感光视觉细胞，即所谓的感光细胞，在黄斑中丢失。

“这是我们研究项目的起点：我们观察到光感受器丢失，但我们无法检测到视网膜中的任何细胞死亡，”Mike Karl 解释说，他在 DZNE 的德累斯顿站点和 TU 的 CRTD 进行研究德累斯顿。“十天内，一半的光感受器从视网膜类器官中消失，但显然它们并没有死在视网膜中。这让我们很好奇。”

对于研究人员——DZNE 和 CRTD 以及亥姆霍兹环境研究中心 (UFZ) 的参与——开始了对原因的详尽搜索。这促使他们进行了 2012 年的一项研究：来自伦敦国王学院的乔迪·罗森布拉特 (Jody Rosenblatt) 是第一个描述活细胞挤压的人——细胞从上皮细胞中机械排出。

由此挤出的细胞随后只会相继死亡。她在肾脏的简单上皮细胞中证明了这种机制。Mike Karl 和他的团队现在在他们的开创性工作中表明，这种挤压也可以在更复杂的视网膜中触发，视网膜由几种不同的细胞类型组成，并导致神经退行性变。有趣的是，这种细胞挤压可以解释之前在 AMD 和其他疾病患者的老化和病变视网膜中报道的外围细胞，但直到现在还没有详细研究。

研究人员利用了他们之前开发的一项技术：他们研究了所谓的视网膜类器官——一种在实验室中从人类干细胞中生长出来的类似器官的人类视网膜三维模型。这些类器官提供了人类黄斑的一些特征。该团队发现，先前在各种神经退行性疾病中描述的两种物质——蛋白质 HBEGF 和TNF——足以引发视网膜类器官的退化。

在此过程中，研究人员通过所谓的实时成像实时拍摄类器官，这被认为是细胞追踪的黄金标准。“我们能够通过实验室中的细胞挤压来捕捉光感受器的退化，”Mike Karl 说。科学家们发现，这种挤压是由蛋白质 PIEZO1 的激活触发的，PIEZO1 是一种生物力学力传感器。

生物力学可能在视网膜变性中发挥更大的作用是一项新发现。“不知道视网膜是一种生物力学活性组织，例如肌肉。众所周知，神经系统疾病与细胞形状的变化有关，但尚未研究生物力学调节器在多大程度上参与其中细节，”卡尔说。

多亏了类器官，他和他的团队能够以加速的方式观察这个过程，可以这么说：虽然光感受器在患者体内消失需要几年甚至几十年，但现在可以在实验室中重现这个过程仅仅40天。下一步，研究人员现在想知道这种机制是否以与类器官相同的方式发生在人类患者身上。初步发现表明这可能是相同的机制，但仍然缺乏证据。

在他们的研究中，德累斯顿的研究人员还发现，在他们的模型的实验环境中，药物制剂可以防止挤压。他们使用一种特殊的蛇毒来阻断细胞上的机械传感器 PIEZO1。结果，不仅光感受器没有被弹出，而且还阻止了视网膜进一步的病理变化。“这为未来开发复杂的神经退行性疾病(如 AMD)的预防和治疗方法带来了希望，”Mike Karl 说。

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