开发基于自然杀伤细胞的有前途的新癌症疗法

Keytruda 和 Opdivo 等免疫检查点抑制剂通过释放免疫系统的 T 细胞来攻击肿瘤细胞。十年前它们的引入标志着癌症治疗的重大进步，但只有 10% 到 30% 的接受治疗的患者经历了长期改善。在今天发表在《临床研究杂志》 ( JCI ) 上的一篇论文中，阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家描述了可以提高免疫检查点疗法有效性的发现。

爱因斯坦研究小组并没有集结 T 细胞对抗癌症，而是使用了不同的人类免疫细胞，即自然杀伤 (NK) 细胞——取得了显着的效果。

“我们相信我们开发的新型免疫疗法有很大的潜力进入涉及各种类型癌症的临床试验，”研究负责人 Xingxing Zang 医学博士、Louis Goldstein Swan 癌症研究主席和爱因斯坦微生物学和免疫学、肿瘤学、泌尿学和医学教授，以及蒙蒂菲奥里爱因斯坦癌症中心癌症治疗项目的成员。

辨别敌友

免疫细胞的表面布满了称为“检查点”蛋白的受体，可防止免疫细胞偏离其通常的目标(病原体感染细胞和癌细胞)。当免疫细胞上的检查点受体与人体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，这种相互作用会阻止可能的免疫细胞攻击。邪恶的是，大多数类型的癌细胞表达与检查点蛋白结合的蛋白质，诱使免疫细胞停止攻击而不攻击肿瘤。

免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，旨在通过阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体来缩短免疫细胞/癌细胞的相互作用。没有刹车来阻止它们，免疫细胞可以攻击和摧毁癌细胞。

对自然杀伤细胞的新关注

检查点抑制剂的有限有效性促使 Zang 博士和其他科学家研究涉及 NK 细胞的检查点通路，NK 细胞与 T 细胞一样，在消除不需要的细胞方面发挥着重要作用。一种叫做 PVR 的癌细胞蛋白很快引起了他们的注意。“我们意识到 PVR 可能是人类癌症用来阻碍免疫系统攻击的一种非常重要的蛋白质，”Zang 博士说。

图形概要。图片来源：临床研究杂志(2022)。DOI：10.1172/JCI163620

PVR 蛋白在正常组织中通常不存在或非常稀少，但在许多类型的肿瘤中大量存在，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌以及骨髓性白血病和黑色素瘤。

此外，PVR 似乎通过与称为 TIGIT 的检查点蛋白结合来抑制 T 细胞和 NK 细胞活性——促使人们努力通过使用针对 TIGIT制备的单克隆抗体来中断 TIGIT/PVR 通路。目前全球正在进行 100 多项针对 TIGIT 的临床试验。然而，包括两项大型 3 期临床试验在内的几项临床研究最近未能改善癌症结果。

认识新受体的作用

同时，发现癌细胞蛋白 PVR 在 NK 细胞上有另一个“结合伙伴”：KIR2DL5。“我们假设 PVR 不是通过与 TIGIT 结合而是通过与最近发现的 KIR2DL5 结合来抑制 NK 细胞活性，”Zang 博士说。为了找到答案，他和他的同事合成了一种靶向 KIR2DL5 的单克隆抗体，并使用该抗体进行了体外和体内实验。

在他们的JCI论文中，Zang 博士及其同事证明，KIR2DL5 是一种常见于人类 NK 细胞表面的检查点受体，PVR 癌症蛋白使用它来抑制免疫攻击。

在涉及几种类型人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员表明，他们针对 KIR2DL5 的单克隆抗体——通过阻断 KIR2DL5/PVR 通路——使 NK 细胞能够大力攻击和缩小人类肿瘤并延长动物的生存期(见附图) . “这些临床前发现让我们希望靶向 KIR2DL5/PVR 通路是一个好主意，我们开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法，”Zang 博士说。

Einstein 已经提交了包括抗体药物在内的 KIR2DL5/PVR 免疫检查点的专利申请，并有兴趣合作进一步开发和商业化该技术。臧博士此前开发并获得了10多种免疫检查点抑制剂的专利。

其中一种抑制剂目前正在中国进行 2 期临床试验，涉及数百名晚期实体癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤)或复发性实体癌患者/难治性血癌(急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征)。Zang 博士的另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在的癌症临床试验中进行评估。

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