新发现的癌细胞生物学表明哪些患者会对免疫疗法产生反应

一项新的研究发现，头颈癌患者在接受免疫治疗后，其癌细胞中 9 号染色体上的遗传物质较多，其存活时间是遗传物质较少的患者的三倍。在正常细胞和癌细胞中，染色体是容纳、组织和保护 DNA 密码的 23 个上层结构。

在纽约大学格罗斯曼医学院和加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心的研究人员的带领下，这项新研究围绕着人类免疫系统展开，该系统可以将癌细胞识别为异常细胞并对其进行攻击。癌细胞通过劫持阻止免疫细胞攻击正常细胞的“检查点”传感器来躲避系统。作为领先的免疫疗法类别，检查点抑制剂使用称为抗体的蛋白质使肿瘤再次“可见”。

然而，研究作者说，对于头颈癌，只有大约 15% 的患者对免疫检查点封锁反应良好。抗体只有在存在足够多的免疫细胞来注意到它们时才会起作用，这种状态称为“免疫热”，该领域对为什么这么多患者的免疫冷肿瘤附近的免疫细胞太少知之甚少。具体而言，该研究针对 HPV 阴性头颈鳞状细胞 (HNSC-HPVneg) 癌，这是头颈癌中最常见和最致命的亚型，全球每年有超过 200,000 人死亡。

该研究于 11 月 14 日这一周在线发表在国家科学院院刊( PNAS ) 上，发现 HNSC-HPVneg 癌症患者在其 9 号染色体上称为 9p24.1 的区域的癌细胞中供应更多，可存活 30 个月检查点抑制剂治疗后平均存活时间为 11 个月。

“这些发现揭示了 9p24.1 是一个基因定义的轴，有望首次确定 HNSC 患者在检查点抑制剂上的表现是好是坏，”共同高级研究作者、助理 Teresa Davoli 博士说纽约大学朗格尼健康系统遗传学研究所教授。

“如果我们有办法判断哪些患者没有反应，医生可以迅速将他们转为化疗，而不是让他们暴露于免疫疗法带来的相当大的副作用中。”

容易出错的复制

研究人员说，在最初的遗传错误将正常细胞转化为癌细胞后，其他类型的变化会使情况变得更糟。其中包括染色体数量的变化，一些癌细胞含有比正常更多的染色体，而另一些则更少。发生这种拷贝数变化的原因是当一个细胞分裂成两个并在其子细胞中平均分裂其染色体时发生错误，当单细胞人类胚胎繁殖形成胎儿时，这种情况发生了数十亿次。在每次分裂时，复制错误会导致从一代细胞到下一代细胞的染色体加倍、丢失或缩短

作者说，在快速分裂的癌细胞驱动的鲁莽生长期间，复制错误的可能性要大得多，这解释了大多数 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌中存在的“广泛”染色体拷贝数变化。头颈癌有很多原因，HPV 阴性是指不是由人乳头瘤病毒 (HPV) 感染引起的。更常见的 HPV 阴性癌症是由吸烟、饮酒和染色体拷贝异常引起的。

由同一研究小组领导的一项 2021 年研究表明，染色体臂 9p 更有可能在对免疫疗法没有反应的免疫冷肿瘤中丢失。9p 包含许多基因，包括那些编码干扰素的基因，干扰素是一组免疫系统信号蛋白，可以触发对癌细胞的攻击，位于称为 9p21 的位置(基因座)。然而，较早的研究并未确定 9p 上的哪个区域(和基因)导致“免疫冷”检查点治疗抵抗。新工作表明 9p24.1 基因座，而不是 9p21 基因座，可能是关键。

对于目前的分析，研究小组测量了 HNSC-HPVneg 患者癌细胞中 9p24.1 基因组丢失的程度，这些数据由国家癌症研究所的大规模癌细胞遗传学数据库、癌症基因组图谱以及来自一家名为 Caris Life Sciences 的公司的患者数据集。该团队首次将 9p24.1 缺失与检查点抑制剂治疗后的存活时间联系起来。当研究人员接下来对十个实体瘤进行“全外显子组”分析时，他们还发现额外的 9p24.1 会导致其他鳞癌类型患者的免疫冷特征，包括肺鳞癌、宫颈鳞癌和食管鳞状细胞癌。癌。

已知 9p 染色体切片包括基因——例如位于 9p24.1 上的 JAK2——Janus 激酶 (Jak)——指导干扰素的产生和反应。在该团队的假设中，额外拷贝或数量的 9p24.1 通过 Jak 信号传导增加癌细胞中的干扰素反应信号传导，已知这会募集更多的 NK 细胞和 T 细胞来入侵和攻击肿瘤细胞。

“这一发现证明了开发 9p24.1 或 Jak 生物标志物测试来选择检查点治疗的患者是合理的，”第一研究作者、Davoli 实验室的博士后研究员赵鑫博士说。“Jak DNA 或 RNA 表达可能需要纳入任何鳞状或实体肿瘤的精确治疗策略中，其中 9p24.1 剂量会塑造肿瘤附近的环境。”

与 Davoli 和 Zhao 一起，纽约大学 Langone Health 系统遗传学研究所的研究作者是 Joy Bianchi。研究作者还有来自加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心的共同资深作者 Scott Lippman 和 Ezra Cohen;加州大学圣地亚哥分校的 J. Silvio Gutkind 和 Ludmil Alexandrov;德克萨斯大学和巴西 BP 医院的 William William Jr;以及德克萨斯州 Caris Life Sciences 的 Jim Abraham、Daniel Magee 和 David Spetzler。

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