研究为自闭症的基因突变提供了新的见解并指出了可能的治疗方法

发表在《细胞报告》上的一项新研究的结果，涉及达特茅斯盖塞尔医学院 Luikart 实验室和佛蒙特大学韦斯顿实验室的研究人员之间的合作努力，为自闭症谱系障碍 (ASD) 的神经生物学基础提供了进一步的见解。 ) 并指出可能的治疗方法。

近年来，研究人员已经在某些突变基因与 ASD 之间建立了密切的联系。最常见的一种称为 PTEN，它通常用于控制细胞生长并调节神经元改变其连接强度的能力。当发生突变时，PTEN 不仅是 ASD 的原因，也是大头畸形(扩大的头部)和癫痫的原因。

“在之前的研究中，我们的实验室和许多其他研究表明，PTEN 突变导致小鼠神经元之间的兴奋性突触连接数量增加——我们认为这可能是 ASD 患者表现出症状的基本基础，”达特茅斯盖泽尔医学院分子和系统生物学副教授 Bryan Luikart 博士解释说。

为了模仿人类自闭症患者中发现的遗传缺陷，Luikart 和他的同事设计了病毒来“敲除”正常的小鼠 PTEN 基因并用突变的人类 PTEN 基因替换它。然后，他们使用复杂的成像和电生理技术来研究小鼠的神经元功能是如何改变的。

“基本上，我们发现它使神经元的生长速度是正常神经元的两倍，因此与其他神经元的突触连接数量大约是正常神经元的四倍，”Luikart 说。他指出，这项工作为这项新研究奠定了基础，研究小组在这项研究中试图更多地了解其他基因和信号通路在正常 PTEN 丢失中的作用。

“我们能够确定，如果你取出被称为 Raptor 的基因，它是 mTORC1 信号通路中的一个必需基因，它可以挽救正常 PTEN 缺失时发生的所有神经元过度生长和突触，”他说。“我们还发现，通过使用药物雷帕霉素来抑制 mTORC1 通路——这是神经元生长和突触形成所必需的——它可以挽救神经元过度生长的所有变化。”

在今年早些时候的一项临床试验中，当给儿童服用雷帕霉素时，它显示出对自闭症症状的一些益处。“需要注意的是，我们的工作表明，为了获得最佳的治疗效果，这些与 ASD 相关的基因变化确实必须在症状出现之前进行靶向治疗。”

尽管如此，该研究的结果对于更好地了解 ASD 的神经学基础和为患者开发有效的治疗方法具有重要意义。

“如果我们发现用雷帕霉素这样的药物治疗足够早地解决了人类患者自闭症的实际行为问题，那么这告诉我们我们真的在做一些事情——我们在我们的模型中看到和修复的这些变化有机体是人类自闭症的细胞或生理基础，”Luikart 说。

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