非酒精性脂肪肝的多组学研究

安进 (Amgen) 子公司 deCODEgenetics 的科学家今天在Nature Genetics上发表了一项关于非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 的大型全基因组关联研究。鉴定了与 NAFLD 相关的序列变体，包括指向潜在药物靶点的罕见、保护性功能丧失变体。血浆蛋白质组学分析为 NAFLD 的发病机制提供了进一步的见解。

NAFLD 是一个日益严重的健康问题，估计会影响多达 25% 的世界人口。非酒精性脂肪肝 (NAFL)，当超过 5% 的肝脏是脂肪且没有可识别的原因(例如过度饮酒)时，是 NAFLD 的第一阶段。

NAFL 可发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，后者可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。NAFLD 可能难以诊断和监测，目前没有可用的治疗方法。因此，识别潜在的药物靶点和生物标志物非常重要。

对 NAFL、肝硬化和 HCC 进行了一项大型全基因组关联研究，并将研究结果与表达和蛋白质组数据相结合。对于 NAFL，除了从 36,116 个肝脏 MRI 中提取的质子密度脂肪分数 (PDFF) 外，还使用了来自冰岛、英国、和芬兰的 9,491 个临床病例。在冰岛人群中发现的序列变体中，MTARC1 和 GPAM 中罕见的、保护性的、预测的功能丧失变体表明抑制 MTARC1 或 GPAM 可以治疗 NAFL 或 NASH。

分析了血浆中测量的数千种蛋白质的水平，确定了疾病、疾病进展或靶标参与的潜在生物标志物，并使用蛋白质组学数据构建了可以区分 NAFL 和肝硬化的模型。因此，这些结果为开发评估和诊断 NAFLD 的非侵入性工具提供了一条途径。

此外，通过观察与 52 种其他表型和性状的关联，探索了已识别变体的多效性。BMI 是 NAFLD 最常见的风险因素之一，纵向 PDFF 测量表明，PNPLA3 中众所周知的 NAFLD 风险变体 p.Ile148Met 的携带者比非携带者更容易受到 BMI 变化的影响。

迄今为止，这项研究是在 NAFLD 遗传基础上进行的最大研究之一，其结果有望有助于开发有助于 NAFLD 患者的诊断工具和疗法。

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