一种新的治疗方法可以改善威廉姆斯伯伦综合征的关键症状

UPF 神经药理学实验室——NeuroPhar 的研究人员与其他几所大学合作，使用一种模拟 Williams-Beuren 综合征基因改变的体内模型，发现内源性大麻素系统的功能发生了变化，这些变化可以通过调节来显着改善一些综合征的特征性症状。该研究引起了人类遗传疾病领域的研究人员和医生的极大兴趣，并于今天在eLife上发表。

Williams-Beuren 综合征是一种罕见疾病，每 7,500 名新生儿中约有 1 名发病。它的特征是从包含 26-28 个基因的区域中删除两对 7 号染色体中的一对。由于这些基因只有一个拷贝，它们的表达水平低于其典型表达水平。最常见的改变是特征性面部特征、人际交往不受限制的高社交行为、认知缺陷(从轻度到中度)、限制性心脏改变、血液中高水平的钙(高钙血症)、难以重建他们的三维表示环境导致他们有运动协调问题，他们通常有良好的音乐倾向。迄今为止，还没有针对这种综合征的治愈性疗法，

内源性大麻素系统是一个鲜为人知的神经传递系统，并且特别受关注，因为除了系统的配体外，它还可以被外源性配体改变。一种这样的外源配体是大麻，它与大麻素特异性受体蛋白结合。由于该系统可以进行药理调节，并在学习、记忆和社交等功能以及调节许多其他生理功能中发挥相关作用，因此研究小组认为该系统可以在调节某些症状方面发挥重要作用。

他们使用了一种在基因水平上模拟 Williams-Beuren 综合征的小鼠模型，并呈现出代表该病症的表型，例如社交过度、认知缺陷、心脏肥大和动脉高血压。他们首先研究了大脑水平的内源性大麻素系统的变化，观察到内源性大麻素系统的一种主要受体 CB1 受体的表达和功能发生了变化。

“为了调节系统，”NeuroPhar 的博士后研究员 Lorena Galera-Lopez 和该研究的主要作者 Alba Navarro-Romero 解释说，“我们使用实验药物 JZL184 进行治疗，该药物负责抑制一种降解酶。通过增加这些内源性大麻素的内源性水平来产生内源性大麻素。这种药物以前曾被用于研究增加体内内源性大麻素水平的影响，并观察到它可能在大脑中具有抗炎作用，但它对大脑的影响这种遗传状况是未知的。”

目标是看看调节内源性大麻素系统是否可以逆转小鼠体内存在的变化。结果表明，在 10 天的时间内服用该药物可使 CB1 受体的一些活性变化正常化，而在超社交表型、记忆问题、心脏肥大和高血压方面也有改善。

NeuroPhar 的高级研究员、该研究的合著者 Andrés Ozaita 解释说：“药物治疗根据具体情况起作用。一般而言，在对照小鼠中没有观察到相关变化，而在 Williams-Beuren 模型中显着变化是检测到，表明药物特异性调节这种情况。例如，在心脏中，模型中的治疗带来的基因表达变化是显着的：大约 70% 在遗传状况中发生改变的基因恢复了到典型的表达水平，这是一个相当令人惊讶的结果。”

研究的下一步将是在动物模型分子中进行测试，这些分子能够调节已经有临床应用的内源性大麻素系统。“我们有兴趣测试其他类型的分子，这些分子可能更接近临床应用，并且对内源性大麻素系统具有与我们使用的分子类似的影响，”Andrés Ozaita 解释说，“以了解其他治疗可能性，以了解在多大程度上我们可以重现我们所描述的积极影响。”

所使用的小鼠模型是最能模拟人类发生的遗传改变的模型，由巴塞罗那大学“结缔组织遗传疾病”小组主任、研究员 Victoria Campuzano 开发，他也参与了研究。

Lorena Galera-López 和 Alba Navarro-Romero 与动物一起进行治疗和行为测试，并在大脑和心脏中进行解剖和分子测量。

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