潜在的黑色素瘤靶点绕过对免疫检查点阻滞剂的治疗抵抗

在过去的十年中，免疫检查点阻滞剂(ICBs)彻底改变了各种晚期癌症的治疗，包括黑色素瘤，这是一种最具侵袭性的皮肤癌，不久前被认为是无法治愈的。然而，四分之三的晚期黑色素瘤患者对 ICB 耐药。

现在，在发表在《自然通讯》上的一份报告中，研究人员揭示了一个潜在的靶点 - 使用临床批准的药物鲁索列替尼 - 来抑制ICB耐药的黑色素瘤。

“由于鲁索利替尼已在临床上获得批准，并在晚期实体瘤，非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌患者中进行了测试，我们的研究证明在对ICB耐药的晚期黑色素瘤患者中进一步检测鲁索利替尼是合理的，”阿拉巴马大学伯明翰分校放射肿瘤学系副教授Lewis Zhichang Shi博士说。

Shi指出，鲁索利替尼可能需要与其他治疗方式结合使用才能实现长期治愈。

六年来，人们都知道肿瘤失去干扰素-γ信号传导是对抗两种ICB药物抗CTLA-4和抗PD-1的主要机制。然而，克服这种阻力的方法仍然难以捉摸。

人黑色素瘤中干扰素-γ 信号传导的这种丢失是由干扰素-γ 信号通路中基因失调引起的。然而，在小鼠模型中，敲低突变未能显示肿瘤细胞中干扰素-γ信号传导的丧失如何调节肿瘤浸润T细胞或TIL的活性，因为这些模型仍然含有一些干扰素-γ信号传导。TIL免疫细胞对癌症控制至关重要，因为它们能够检测和破坏肿瘤。然而，在对抗运动中，癌症通过增加细胞表面的免疫检查点蛋白来学习逃避这种破坏，这些表面蛋白向TIL发送“关闭”信号。

因此，由Shi和UAB放射肿瘤学系主任James A. Bonner博士领导的研究人员通过敲除干扰素 - γ信号传导的受体基因，创建了一个更干净的小鼠黑色素瘤模型。他们使用这种改进的敲除模型(称为IFNγR1KO)来探究ICB抗性的机制以及IFNγR1KO黑色素瘤如何改变TIL对ICB的反应。

与非敲除性黑色素瘤相比，小鼠IFNγR1KO黑色素瘤显示TIL的浸润减少，例如CD8杀伤性T细胞，并且TIL对肿瘤的免疫活性降低。这表明黑色素瘤中的正常干扰素- γ信号传导在形成TIL中起着重要作用。为了证实这些临床前发现，研究人员与UAB遗传学与信息学研究所助理教授Zechen Chong博士合作，还对癌症基因组图谱中的人类黑色素瘤数据进行了生物信息学分析。他们发现，具有衰减干扰素 - γ信号传导的黑色素瘤也降低了T细胞特征基因的表达，表明T细胞浸润和功能降低。

在机制上，IFNγR1KO小鼠黑色素瘤具有以激活的JAK1 / 2激酶为中心的连续活性蛋白酪氨酸激酶网络，并且该细胞内信号通路由激活的mTOR信号传导介导。

鲁索利替尼是JAK1/2的抑制剂。研究人员发现，鲁索利替尼抑制了IFNγR1KO黑色素瘤的癌性生长，但不能控制黑色素瘤。实验性耗竭T细胞或宿主肿瘤坏死因子的信号传导完全消解了鲁索利替尼的疗效，导致研究人员得出结论，鲁索利替尼抑制IFNγR1KO黑色素瘤依赖于T细胞和宿主细胞因子肿瘤坏死因子。研究人员还发现，鲁索利替尼通过重新编程TIL来介导其治疗效果，而不是通过直接杀死肿瘤细胞。

Shi和Bonner表示，他们现在正在积极征求临床兴趣，以探索JAK1 / 2抑制作为绕过黑色素瘤患者ICB耐药性的策略，这是一项紧迫的未满足的医疗需求。

该研究的共同第一作者是“通过JAK抑制选择性抑制缺乏IFN-γ途径的黑色素瘤取决于T细胞和宿主TNF信号传导”，是石实验室的博士后学者沈红星和Chong组的博士生黄凤元。

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