用针对脊髓液的抗氧化剂预防化疗大脑

多达四分之三接受癌症化疗的患者患有“化疗大脑”，这是一种长期的副作用，使记忆事物，保持注意力和学习新信息变得更加困难。当它袭击大脑仍在发育的儿童时，他们的学业和自尊心可能会受到影响。

“当我们与父母会面并谈论我们为他们的孩子癌症提出的挽救生命的疗法时，我们有时描述的最令人痛苦的潜在副作用之一是认知丧失，”儿科肿瘤学家Lisa Diller说，他是Dana-Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心的首席医疗官。“如果我们有预防性治疗，可以在治疗期间或后期的护理生存阶段提供，那将改变游戏规则。

在9月6日发表在《神经元》杂志上的一项研究中，波士顿儿童医院病理学系的合作者玛丽亚·莱赫蒂宁博士和纳马·卡纳雷克博士朝着这个方向迈出了第一步。他们的愿景：治疗沐浴大脑和脊髓的脑脊液(CSF)，以保护大脑免受化疗的毒性作用。

“如果我们能够治疗容易靶向的脑脊液，我们就可以潜在地治疗大脑本身，”Kanarek说。

研究化疗对大脑的影响

Lehtinen进行了开创性的研究，显示了脑脊液在促进大脑健康和生长方面的重要性，以及产生脑脊液的鲜为人知的脑组织脉络丛。另外，Kanarek一直在研究化疗药物甲氨蝶呤对癌细胞的代谢作用。甲氨蝶呤用于已扩散到大脑的急性淋巴细胞白血病的儿童，以及骨肉瘤和中枢神经系统的某些肿瘤。它也用于成人治疗白血病， 淋巴瘤， 乳腺癌， 和肺癌.

两个实验室合作。在对小鼠的初步研究中，他们发现暴露于甲氨蝶呤会对脑脊液和脉络丛造成氧化损伤 - 导致有毒氧分子产生的代谢失衡。海马体中的神经细胞，大脑的主要学习和记忆中心，也受损。在行为测试中，小鼠在涉及短期学习和记忆的任务中表现出更多的焦虑和损伤。

使用先进的实验室工具，Lehtinen，Kanarek及其同事进一步表明，甲氨蝶呤阻止了脉络丛将关键酶超氧化物歧化酶3(SOD3)分泌到CSF中。SOD3是一种天然抗氧化剂，通常通过帮助分解潜在的有毒氧分子来保护大脑和其他组织中的细胞。研究人员认为，如果没有脑脊液提供的SOD3，脑细胞更容易受到损害。

逆转甲氨蝶呤的毒性脑部作用

同样的效果也会发生在人类身上吗?研究人员首先研究了干细胞产生的人类神经元。当他们将神经元暴露于甲氨蝶呤时，他们产生的SOD较少，并显示出氧化损伤的证据。

他们还研究了来自11名成年癌症患者的CSF样本，这些患者因影响中枢神经系统的淋巴瘤接受了甲氨蝶呤化疗。与12名未接受甲氨蝶呤治疗的无癌症对照组相比，这些患者的脑脊液中SOD3水平降低，氧化损伤标志物增加。

那么，添加SOD3可以保护大脑吗?在小鼠中使用基因治疗方法，研究小组促进了脉络丛中SOD3的产生。当他们给小鼠服用甲氨蝶呤时，动物的脑脊液和脑组织基本上没有氧化损伤，焦虑和记忆障碍的证据也较少。

“随着未来更多的工作，这些发现有可能预防或治疗甲氨蝶呤最令人担忧的晚期影响之一，甲氨蝶呤是我们经常使用的癌症药物，”Diller说，他不是该研究的一部分。

探索治疗可能性

莱赫蒂宁和卡纳雷克现在想探索其他化疗药物对脑脊液和脉络丛的影响。他们还希望更好地了解甲氨蝶呤和抗氧化剂如何影响大脑的其他部位，并测试直接给予的抗氧化剂在缓解化疗大脑方面的功效，而不是通过基因治疗。

抗氧化治疗可能以静脉注射，鼻喷雾剂或鞘内注射的形式出现，通过脊椎穿刺直接进入脑脊液。这种治疗可能与化疗本身一起给予。最直接的机会可能是那些正在接受鞘内甲氨蝶呤治疗脑癌的患者，或者患有白血病或脑受累淋巴瘤的患者，Kanarek说。

另一种尚未测试的潜在方法是通过富含抗氧化剂的食物或膳食补充剂提供抗氧化剂。

“第一项研究只是冰山一角，”莱赫蒂宁说。“如果我们能够纠正化疗的附带损害，并在患者的生活轨迹上做出哪怕一点点的改善，那将是非常令人兴奋的。

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