研究人员揭示了SERCA2a是胰岛素抵抗与早期糖尿病心肌病之间的分子联系

糖尿病性心肌病 (DCM) 是一种与 2 型糖尿病 (T2D) 相关的进行性并发症，可导致糖尿病患者心功能恶化，与冠状动脉疾病和高血压无关。DCM有可能在糖尿病发作时出现，并可能进展为热衰竭。

DCM 是一种由多种因素引发的复杂疾病，例如葡萄糖和脂质毒性、氧化应激和离子紊乱。先前的研究表明，DCM中心肌细胞钙离子稳态异常;然而，其发生的潜在机制及其在DCM发病机制中的作用尚不清楚。

肌质网/内质网ATP酶2a(SERCA2a)是一种钙泵，用于心肌细胞肌质网中的钙离子循环。它通过消耗ATP将钙离子从细胞质基质输送到肌质网的腔内。

人们普遍认为，SERCA2a对于维持心肌细胞钙稳态和心脏功能至关重要，其活性和表达的改变与心力衰竭的发作和进展密切相关。最近的一项研究报告说，SERCA2a可以被SPEG(条纹肌优先表达蛋白激酶)介导的苏氨酸484(Thr484)磷酸化激活。

另一项研究表明，胰岛素可以在热量下通过蛋白激酶B(PKB)激活SPEG-SERCA2a途径，从而调节心肌细胞钙稳态。然而，SERCA2a磷酸化在体内的激活机制及其在心肌胰岛素抵抗和DCM发展中的作用尚不清楚。

最近在南京大学发表的一项由陈帅/王宏宇发表在《生命代谢》杂志上的一项研究回答了上述问题。该研究确定了由SERCA2a-Thr484磷酸化介导的心肌细胞心肌胰岛素抵抗与钙稳态失调之间的双向调节机制，揭示了DCM早期发病机制的分子机制。

在机制上，SERCA2a通过调节肌质网钙循环来调节控制胰岛素受体成熟的前体蛋白剪切酶FURIN的蛋白质稳定性，从而影响心肌细胞的胰岛素敏感性。与此一致，SERCA2a-Thr484的磷酸化受损导致FURIN降解，因此破坏了胰岛素受体的成熟形式，最终加剧了心肌胰岛素抵抗。

总体而言，这项研究表明，SERCA2a磷酸化受损在心肌胰岛素抵抗，钙稳态失调和DCM早期阶段起双向作用，为DCM的早期干预提供了潜在的分子靶点。

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